神经外科加强监护病房镇静剂的应用
【摘要】 对神经外科危重症病人使用镇静剂处于两难境界，既担心躁动对病人造成不良影响，又担心使用镇静剂延误病情判断和抑制呼吸、循环功能，因此神经外科重症监护病人存在使用镇静剂的指征。镇静剂的使用除了以镇静为目的外，还用于癫痫持续状态、脑保护以及低温治疗中辅助用药。在使用镇静剂时必需有合适的镇静评分系统，特别是一些客观评价指标。同时，为了达到合理用药目的，临床医师必须熟悉各种镇静剂的常规剂量、药效时间以及药物不良反应等。
【关键词】 监护；催眠药和镇静药
恰当的镇静对外科危重病人是非常有益的，这一观念越来越为广大医务工作者所接受。然而，对神经外科危重病人的镇静存在一些误区，如医生对镇静持怀疑态度，或使用镇静剂时存在镇静不够、镇静过度的现象。本文对神经外科加强监护病房（neurosurgicalintensivecareunit，NICU）使用镇静剂的指征、镇静后评估以及合理选择镇静药物等问题进行综述。
1NICU应用镇静剂的必要性
尽管综合加强监护病房（intensivecareunit，ICU）及其他专科ICU在镇静剂的使用上已相对规范化[1]，NICU对镇静剂的使用一直持非常谨慎的态度，特别是对围手术期病人镇静剂的使用。危重症学会（societyofcriticalcaremedicine，SCCM）2002指南有关短期镇静的研究中，收集了9篇相关文献，其中5篇将神经疾病病人排除在外。
NICU拒绝使用镇静剂的理由包括：①镇静剂加深病人的意识状态，影响对病情的正确判断。②使用镇静剂容易掩盖病情，对术后颅内出血不便观察，延误治疗。③镇静剂存在副作用，特别是对呼吸、循环存在抑制作用。④长期以来镇静剂的使用不规范，影响了镇静效果，使得神经外科医生对镇静剂使用的信心受到影响。⑤部分镇静剂导致瞳孔变化，影响医护人员对病情的观察等。
然而，NICU不使用及不规范使用镇静剂，病人躁动可能引起严重的后果：①血压、颅内压增高，心率增加，围手术期病人脑出血的危险性和心血管系统的并发症随之增加。②降低脑灌注压，减慢脑血流，影响病人预后。③意外拔除气管导管、胃管、动脉或静脉导管等治疗性导管。④机械通气时人机对抗。⑤激素异常分泌，内环境紊乱，并使氧耗增加等。
NICU应用镇静剂的必要性已经得到重视[2~5]，有必要明确和强调NICU使用镇静剂的适应证，合理使用镇静剂，尽量减少镇静剂导致的不良反应。
2适应证
对于神经外科危重病人而言，传统的镇静剂使用指征是：躁动影响医疗和护理操作的实施，或躁动对病人造成伤害。目前尚缺乏专门性针对神经外科危重病人的镇静剂应用指南。综合文献，NICU应用镇静剂的目的主要包括以下四个方面：
2.1镇静[3，4]以下情况需采用镇静：①机械通气时。②神经外科围手术期。③颅脑创伤后。④某些创伤性诊断及治疗时。⑤出现其他躁动、精神症状，特别是以上症状影响治疗或有潜在危险时。引起躁动的原因主要有疾病因素、环境因素和心理因素。常见引起躁动的疾病因素有：脑出血、脑水肿等引起的颅内压增高，低灌注，低血糖，低氧血症，疼痛等。神经外科在使用镇静剂之前，必须先排除引起躁动的疾病因素，如纠正低氧血症，适当镇痛，术后及时复查影像学以排除颅内出血、脑水肿等，监测颅内压以排除颅内压增高等。在排除疾病因素后，再考虑使用合适的镇静药物。
2.2癫痫持续状态癫痫持续状态是癫痫性发作持续时间长（超过30min）而有潜在性神经损伤的癫痫类型。癫痫持续状态会引起神经元能量消耗增高，氧耗增加，在大脑血供减少时，更易导致脑氧供需失衡；同时兴奋性氨基酸过度活动，通过一系列复杂机制导致神经元凋亡和坏死。癫痫持续状态是神经系统危重急症，如果处理不及时，将导致不良转归，因此临床治疗上越来越强调对癫痫持续状态的快速终止，这也使得镇静剂的应用越来越受到重视[6，7]。
2.3脑保护药物的脑保护作用是神经外科研究热点之一。镇静类脑保护药物主要有巴比妥类、异丙酚等。巴比妥类镇静药的作用机制包括：降低脑代谢率；保护脑细胞，稳定溶酶体膜，减轻脑水肿；清除脑缺血或损伤时产生的自由基；抑制癫痫发作等。近年来，异丙酚的脑保护作用得到越来越多的重视，其作用机理为[8]：清除自由基和抑制脂质过氧化作用，减轻兴奋性氨基酸的堆积，增强γ-氨基丁酸的作用等。
2.4亚低温治疗中的辅助用药亚低温治疗可以改善心跳骤停病人的转归[9，10]。虽然欧美国家对亚低温在急性颅脑损伤中的作用持怀疑态度[11]，但文献分析显示，低温治疗可降低死亡率和改善病人预后[12]。综合多项有关亚低温随机对照实验的降温方法，发现物理降温与镇静剂、肌松药相结合，如苯二氮卓类药物或鸦片类药物与肌松药联合应用，在取得良好的低温效果的同时，副作用也很小[2，13]。
3镇静后评估
对使用镇静剂的病人，必须作出正确的评估，以便寻找合适的镇静点，及时调整镇静剂的用量和用法。常用的镇静评价方法有主观评价法（镇静评分系统）和客观评价法。
理想的镇静评分系统要求对病人的镇静和躁动程度作出正确的评判，易于记录，并能够指导镇静剂的用量。常用镇静评分系统有RamsayScale、Sedation-AgitationScale（SAS）、MotorActivityAssessmentScale（MAAS）、VancouverInteractionandCalmnessScale（VICS）、Alertness/SedationScale和COMFORTScale等[14，15]，在这些评分系统中，最为常用的是Ramsay镇静评分。
主观镇静评分系统主要描述病人对刺激的运动反应，其有效性和可靠性源于相互比较，通过对病人主观感觉的检查来实现，因此具有一定的局限性。特别是当病人处于较深的镇静水平或出现神经肌肉阻滞时，这些主观的评判系统就难以发挥作用，此时需要客观的镇静深度评价。对于重症病人来说，生命体征如血压、心率已不是评价镇静深度的特异性敏感指标，而主要心率变异性、食管下端的收缩性及病人的脑电图变化等才是有价值的客观评价指标。
1996年，美国FDA通过了脑电双频指数（BIS）作为监测仪器在手术室中的应用，BIS是用来客观监测镇静和麻醉深度的一种持续、量化的脑电图。BIS评分为0~100，代表了大脑的活动程度；一般情况下，BIS评分在80~100代表了清醒状态，60~79分为镇静状态，40~59分为轻度催眠状态，小于40分表现为深度催眠和各种意识不清的麻醉状态。实践证实，BIS不仅可在术中评价催眠和麻醉状态，也是一种颅脑手术后、颅脑外伤和ICU监测镇静状态的有效指标[16，17]。
理想的镇静方式是病人能保持正常睡眠－觉醒周期，即镇静时病人有一定程度的睡眠，但易被唤醒，唤醒后有适当的定向力和识别能力。一般可在夜间加深病人的镇静水平，而白天减少镇静剂的应用，使病人达到睡眠-觉醒周期化。
每个病人的镇静目标和镇静点均应进行频繁的评价和再定义，评价结果和机体对治疗的反应均应系统记录，并根据结果判断病人对镇静剂的反应及调整镇静剂的用量。Stocchetti等[18]认为在使用镇静剂时对病人病情进行反复评估，可以弥补因使用镇静剂导致的病情误判。
4临床常用镇静剂
4.1苯二氮卓类药物具有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥、引起遗忘以及肌肉松弛作用，并可加强阿片类药物的镇痛效果。其镇静作用机制通过与脑组织中特异的高亲和力受体（苯二氮卓受体）结合发挥作用，其与受体结合后，引起内源性神经介质γ-氨基丁酸释放，导致神经细胞氯离子内流增加和神经元细胞超极化，超极化状态增加神经细胞兴奋阈值，防止神经元极化，引起临床镇静。其镇静功效与药物的作用强度、起效时间、文持时间、体内分布和代谢等因素有关，同时与病人因素（如年龄、当前的基础疾病和药物治疗情况、酗酒史等）密切相关，因此治疗应个体化。
4.1.1安定：安定曾是普遍应用的镇静催眠药，由于其对心血管及呼吸抑制强，且起效时间和作用时间较其他苯二氮卓类药物长，目前在NICU中使用较少。
4.1.2咪唑安定：为短效水制剂，具有抗焦虑、顺行性遗忘作用，对呼吸循环的影响小，重复用药后无蓄积等优点，特别适合NICU的短期镇静。本药可间断静脉注射，从小剂量开始，2～5mg在20～25s内推入，观察2～5min后，再间断给药至满意的镇静深度。咪唑安定持续静注的速度是0.03～0.2mg·kg－1·h－1，有较高的安全域，也可在首剂静脉推注后，再持续静脉注射。为保证剂量的可靠性，最好用微量泵持续泵入。咪唑安定苏醒时间为45～120min，因此如果需要完全苏醒以利于神经外科体检或其他检查，应于2h前停药。用药注意个体化，仔细监测镇静深度，长时间用药应减少剂量，肝肾功能不全者可能发生苏醒延迟。对老年病人，首剂给予5mg，持续静脑输注速度为0.05～0.15mg·kg－1·h－1或2～5mg/h。
4.1.3劳拉西泮：该药的特点是起效慢，文持时间长，功效是咪唑安定2～3倍。由于其通过糖脂化代谢，因此很少出现潜在的药物相互作用。劳拉西泮在神经系统的起效和消除时间均较慢，因此限制了其在神经外科急症和NICU镇静中的应用。但劳拉西泮不受年龄及肝功能障碍的影响，给药方式灵活，价格较低。
4.2异丙酚异丙酚是一种静脉麻醉剂，低于麻醉剂量使用时具有镇静、抗焦虑、抗惊厥、遗忘、镇吐以及降低颅内压的作用，起效和消除快速[19]。异丙酚具有高脂溶性，因此易于通过血脑屏障。但药物对心肌收缩力具有抑制作用，导致心率减慢，心输出量降低，并具有血管张力作用，因此易导致低血压；长期使用可导致高甘油三酯血症；药物刺激性大，需要中心静脉导管给药；需要的相对费用较高。
近年来，异丙酚脑保护作用得到越来越多的重视，但其具有剂量依赖性，尚不清楚何种异丙酚浓度在人体内能获得较好的脑保护作用。大剂量的异丙酚输注会导致较强的心血管系统抑制；另外，长期大量（＞5mg·kg－1·h－1）使用异丙酚引起的异丙酚输注综合征也需要引起足够的重视[20]。
4.3苯巴比妥类该类药物具有镇静、催眠和抗惊厥作用，对中枢神经、周围神经、平滑肌和骨骼肌的兴奋性均有抑制作用。由于其强烈的呼吸抑制作用以及对脑梗塞病人有导致昏迷的危险性，目前在NICU常规镇静中，不再推荐使用苯巴比妥类，而仅用于难以控制的颅内压增高及癫痫持续状态的病人[21]。
4.4阿片类药物阿片类药物具有镇痛、镇静以及减少伤害刺激传入的作用，并有免疫调节作用。它可以单独使用或与其他镇静药物协同使用，以改善镇静效果，主要用于神经外科手术后镇静以及机械通气病人；一般与镇静药物联合使用。理想的鸦片类药物应当具有起效快、易于控制、累计作用小以及价格便宜等特点。使用鸦片类药物必须注意其对呼吸功能和消化功能的抑制作用、血流动力学的影响以及药物的成瘾性。鸦片类药物主要有吗啡、哌替啶和芬太尼。近年来，舒芬太尼和雷米芬太尼也有了长足的发展，并在临床上广泛使用。
4.4.1哌替啶：由于哌替啶有较强的呼吸抑制作用，且其代谢产物可引起恐惧、震颤、谵妄和癫痫发作等，神经外科使用应慎重，特别是避免反复使用。
4.4.2吗啡：吗啡的作用强度是哌替啶的10倍，在使用时应注意其呼吸抑制及对瞳孔的影响。在NICU最好持续给药，以免影响对瞳孔的观察，误导对病情的判断。
4.4.3芬太尼：作用强度是吗啡的100倍。芬太尼起效时间较快，对呼吸的抑制作用轻，同时具有价格优势，因此目前在NICU中应用较广泛。
4.4.4舒芬太尼：与芬太尼相比，其作用强度强5～10倍，起效和清除快，如果注射时间小于8h，病人复原相当迅速。舒芬太尼可间断给药或持续给药，其呼吸抑制作用较小且作用时间较短，因而最适用于短期机械通气且需要镇痛的病人。Bourgoin等[22]采用靶控方法静脉输注舒芬太尼用于颅脑外伤病人的镇静与镇痛，设定目标血浆浓度为（0.4±0.2）ng/ml时，对脑血流动力学影响小，呼吸抑制发生率低。
4.4.5雷米芬太尼：是一种新型、短效、代谢迅速、有选择性、具有独特酯类结构的阿片类μ受体激动剂，主要经血液和组织中的非特异性酯酶代谢。雷米芬太尼起效和作用消失快，半衰期短，且不依赖于肝肾功能，被誉为21世纪的鸦片类镇痛药。Karabinis等[23]通过多中心、随机、配对研究，认为雷米芬太尼联合其他镇静药用于脑外伤病人具有起效迅速，血流动力学稳定，停药后病人迅速清醒，易于对病情作出及时而正确的评估等优点，在ICU中有良好的应用前景；且该药物不通过肝肾代谢，用于肝肾功能不全的病人安全可靠。雷米芬太尼用于术后镇静、镇痛的有效剂量是0.05～0.15μg·kg－1·min－1[24]，需持续静脉注射；使用时应注意其呼吸抑制。
NICU镇静药物的使用是动态的过程，在这个过程中经常需要对病人的镇静状态作出正确的判断，并根据镇静状态合理调整镇静药物的种类和剂量。为了减少单一药物使用带来的不良反应，常需联合使用两种或两种以上的镇静药物，或联合使用肌松药。