口腔过敏的诊断及治疗
【关键词】 口腔过敏;症状;检测;治疗
近期流行病学调查显示，过敏反应日益严重地威胁着人类的健康，在正常人群中，过敏反应性疾病的总患病率达到了10%～60%，过敏反应的发生可见于任何年龄，有的甚至于出生后不久即可发病[1]。
过敏反应是一种特殊的免疫反应，当机体接触到某种物质后，包括抗原物质或半抗原物质，即可引起一种异乎寻常的强烈反应。当人体首次受到变应原刺激后，机体产生相应的抗体或致敏淋巴细胞，当再次接触到同样的抗原时，机体发生超出正常水平的免疫应答，而且出现各种轻重不等的临床症状和组织器官的病理过程。探讨过敏反应发生的分子机制，一般认为遗传因素和环境因素决定其发病，人类白细胞抗原(HLA)是调控人体特异性免疫应答和决定疾病易感性个体差异的主要基因系统。普遍认为，体液免疫和细胞免疫都参与过敏反应。体液免疫通过浆细胞分泌的抗体参与免疫应答，而细胞免疫则通过TCR-抗原肽-MHC来启动免疫应答。
口腔过敏也称之为口腔变态反应综合征(oral allergy syndrome，OAS)[2]，OAS发生于吃入某些水果、蔬菜、坚果或豆类的花粉过敏症患者身上。原因是花粉所含蛋白质的结构与这些食物中所含蛋白质的结构相似，因而产生交叉反应。OAS好发生于花粉过敏患者中，通常是一种暂时性且相对温和的症状，特征为嘴巴周围区域出现红、肿、痒的症状，有时候也会引发眼睛感染，其他表现则可有皮肤、呼吸道和腹部，以及过敏性休克等症状。
1 口腔过敏临床症状
OAS临床表现为摄取原因食物后15min内与之接触的口腔、口唇和咽部黏膜出现刺激症状如：发痒，火优优的感觉和嗓子发紧等。上述症状多可较快消失，但也可能伴发水肿、水泡或血泡以及荨麻疹等皮肤症状(33.8%)，腹痛等消化道症状(14.7%)，花粉过敏样症状，哮喘甚至过敏性休克(血压降低者约11.9%)，OAS病期分类如表1。 表1 OAS病期分类
研究表明，OAS的临床症状大部分类似于其他过敏反应症状，一个出现过敏反应的人通常会有以下症状：(1)瘙痒，最常见于面部、颈部和腹部等地区。(2)刺痛，如果过敏较严重会出现灼痛感。(3)肿胀，尤其是口腔部位，嘴唇、舌头和喉咙出现肿胀。(4)呼吸困难，呼吸道紧缩造成空气吸入量不足。(5)严重过敏反应，病人哮喘甚至过敏性休克。
有研究报告中显示，在过敏反应上，中国人和欧洲人要相近一些，而和日本人有较大差别。此外，饮食习惯的不同也会导致过敏发生的不同，程雷教授在日本做http://www.youerw.com/研究时，发现有些日本人喜食生花生，其中不少人出现了口腔过敏反应。而喜欢油炸花生作为佐餐食用的中国人则较少发生过敏，有日本学者认为，之所以会发生花生过敏，可能是因为生吃花生的习惯。如果加热再吃，食物中的过敏原会随之发生改变，可能也就不会过敏了。
2 口腔过敏的检测
有报道指出，在花粉过敏的人群中，约有60%会出现口腔过敏症状[3]。花粉与食物变应原会产生交叉反应，这可能是因为花粉与食物之间有共同的致敏蛋白组分[4]。OAS与食物过敏不同的是，OAS反应主要出现在口腔部位，通常唇、舌和喉咙会有较明显的症状，因此，过敏患者通常会出现服药吞咽困难的现象。
事实上，OAS是以口腔咽部周边为病变中心的速发型变态反应。所谓抗原-抗体反应中的交叉反应性原理，即抗体识别抗原分子表位的部分结构而结合。因而，只要具有相同的表位，不同的抗原蛋白亦可与抗体结合。近年研究逐渐阐明，构成OAS和乳胶水果综合征原因的交叉反应性变应原多为与机体防御功能相关的植物蛋白，因其乃是进化过程中保留下来的成分，故成为广谱交叉反应性的共同表位。例如白桦花粉过敏患者对苹果等水果呈示交叉反应性的理由，即缘于花粉与水果两者结构上具有相似的防御蛋白。
在调查中发现。一些过敏患者不仅对同一科(或属)内水果有普遍的过敏反应，而且对非同科蔬菜、草木花粉或乳胶也有过敏反应。应用RAST(放射性变应原吸附抑制试验)和免疫印迹等技术，RAST是检测过敏原的一种重要方法[5]。其基本原理是：将包被有过敏原的CAP与血清反应，如血清中含有针对此种过敏原的特异性IgE(sIgE)，则可形成抗原-IgE-抗-IgE复合体，反应板洗涤后加底物，此复合物与底物作用产生荧光物质。sIgE的含量越高，荧光吸收值越高。通过这些技术发现它们有几种共同的过敏蛋白组分。进一步研究表明，过敏蛋白高级结构中的表位结构域是其免疫原性及其与IgE相互作用的决定因素，并构成免疫交叉反应的基础。常见交叉反应包括花粉食物综合征(pollen food syndrome，PFS)和乳胶-水果综合征(1atex-fruit syndrome)等。前者主要涉及桦树、艾蒿和牧草等花粉，因花粉致敏并由水果、蔬菜同口腔黏膜接触而引发。后者常发生在猕猴桃、香蕉、芒果、菠萝等水果中。
随着基于质谱的蛋白质技术和荧光定量PCR技术的普遍应用，过敏原不同基因成员在mRNA水平和蛋白质水平上的表达得以深入研究。Botton等[6]利用荧光定量PCR技术对苹果和桃上部分成员在转录水平上的表达研究表明，过敏基因不同成员在果实不同部位表达的量不同。少数成员在蛋白质水平的表达得到了鉴定。在获得完整的各基因成员表达信息后，可以进一步确定关键致敏性成员[7]。
3 口腔过敏的治疗
在OAS的患者当中， 有的病例可以自然治愈，主要是因为鱼介类、坚果类或禽卵为变应原的患者可能出现耐受性， 但是花粉所造成的OAS之鼻炎则很难消除症状， 所以根本疗法是避免摄食此类物质。抗变态反应药物、脱敏药物以及减轻致敏的疗法都可以试行， 前者主要用于发病初期原因食物未明之际， 或用以使花粉过敏性OAS 之症状缓解。今后的减轻致敏疗法则寄希望于精制抗原和肽剂疗法的开发。
3.1 抗组胺药物
3.1.1 (1)依巴斯汀(Ebastine)[8]
该药是由西班牙Almirall公司开发的新型抗变态反应药物，属于新型氯哌啶类长效、非镇静型第二代组胺H1受体拮抗剂，用于季节性、过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹等疾患的治疗。依巴斯汀具有迅速而长效的组织胺抑制作用，并且具有对组胺H1受体的超强亲和力，口服给药后，依巴斯汀及其代谢产物均不能穿过血脑屏障。这与在试验过程中观察到依巴斯汀对于中枢神经系统的轻微的镇静作用相一致。各类试验表明依巴斯汀是一种强效、长效、高选择性的组胺H1受体阻断剂，并且对中枢神经系统的胆碱能受体没有拮抗作用。
3.1.2 氯雷他定(Loratadine)
药理学本品属长效三环类抗组胺药，竞争性地抑制组胺H1受体，抑制组胺所引起的过敏症状。本品无明显的抗胆碱和中枢抑制作用。毒理学动物试验未见明显致畸作用。本品为H1受体阻断剂，对外周H1受体有高度的选择性，对中枢H1受体的亲和力弱，可抑制肥大细胞释放白三烯和组胺。本品起效快，作用持久，抗组胺作用比阿司咪唑和特非那定均强，抗变态反应作用较好。
3.2 抗IgE治疗
抗IgE单克隆抗体可结合游离于血中的循环IgE分子。外周血中的IgE分子与抗IgE抗体结合，失去了与肥大细胞和嗜碱粒细胞膜表面的受体结合的能力，所形成的抗原抗体复合物被循环清除[9]。抗IgE抗体治疗可以改善过敏症状和气道高反应性，下调嗜碱粒细胞膜表面的受体表达和降低血清IgE水平。尽管其在临床上取得了一定的疗效，但其长期和大范围使用的临床效果尚待进一步的观察。
3.3 应用重组蛋白进行免疫治
通过基因工程的方法合成的修饰后的高纯度特异过敏原，在保持过敏性蛋白完整的免疫活性的同时可降低其自身的过敏原性。这种修饰后的过敏性蛋白的应用将使免疫治疗更趋于标准化。同时避免了应用天然过敏性蛋白时的危险性，最终可达到提高治疗效果的目的。目前该方法已经成功地将过敏原基因在大肠杆菌、病毒、酵母和植物等不同的表达体系中重组[10]。被表达的过敏性蛋白分布在包括动物、植物、真菌、螨类等几乎所有的过敏原种类。国内已经开展应用大肠杆菌生产具有免疫活性的豚草、蟑螂、荞麦、尘螨、芒果过敏蛋白，国外扩展到在酵母和烟草叶片或悬浮细胞培养体系表达重组蛋白。
3.4 DNA免疫治疗
将编码蛋白过敏原的cDNA序列亚克隆至质粒载体，然后注射入皮下。质粒DNA被抗原提呈细胞(APC)摄取，质粒DNA序列获得转录和翻译，呈现到APC表面，与MHC结合，传递至T细胞。这种内源性的过敏原蛋白或者蛋白片段，诱导Th1型免疫反应，产生IFN-y，增加IgG表达和抑制过敏原特异性IgE的产生[11]。花生过敏原和脱乙酰基酊酯的实验研究结果，支持DNA序列的皮下注射可以诱导Th1型免疫反应和抑制Th2型免疫反应。
4 结语及展望
随着社会和经济的快速发展与卫生环境的变化，我国面临着跟西方国家一样的过敏患者增加的问题，然而我国对过敏的研究尚处于起步阶段，没有做好充分的应对准备。近年来，国内学者开始关注这个问题，尝试组织包括医学、食品、农业、环境和社会科学等多学科交叉的协作团队，联合国内外科研单位和公司，共同解决多因素控制的过敏问题，利用基因组学、蛋白组学、免疫学技术等手段，在过敏机制、诊断与治疗、过敏原鉴定、种质创新等领域做深入研究。
【参考文献】
1 Chang TW，Wu PC.Anti-IgE antibodies for the treatment of IgE-mediated allergic diseases.Adv Immunol,2007,93：64-68.
2 朝仓光司.口腔变态反应综合征.日本医学介绍，2005，(5)：228.
3 Werfel， Thomas. Food allergy.Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft,2008，(7)：573-583.
4 王良录.花粉症伴食物过敏的致敏花粉.食物变应原交叉反应性研究.中华生物学和免疫学杂志，2001，(21)：67.
5 Li H， Zhang HY， Hu YL， et al. Molecular cloning and procaryotic expression of peanut's main allergen Arahl. Journal of Chinese Microbiology and Immunology,2001,21(supplement)：7-11.
6 Bottona，Anderottic，Costa G，et al.Peach allergen-encoding genes are developmentally regIl ated and affected by fruit load and light radiation.Journal of Agricultural and Food Chemistry,2009,57(2)：725-731.
7 Cavatorta V，Sforza S，Mastrobuonig，et al.Unall1biguous characterization and tissue localization of Pru P 3 peach allergen by electrospray mas spectrometry and MALDI imaging.Journal of Mass Spectmmetry,2009,44：893-896.
8 Roberts DJ.A preclinical overview of ebastine.Druge,1996,52：8.
9 Leung DY，Sampson HA，Yunginger JW.Effect of anti-IgE therapy in patients with peanut allergy.N Engl J Med,2003,348(11)：991-993.
10 Lienard D，Tran Dinh O，Van Overtveltl，et al.Suspension-cultured BY-2 tobacco cells produce and mature immunologically active house dustmite allergen.Plant Biotechnology Journal,2007,5：94-106.
11 Roy K，Mao HQ，Huang SK.Oral gene delivery with chitosan-DNA nanopartieles generates immnologie protection in a routine model of peanut allergy.Nat Med,1999,5(4)：388-390.