GDNF是目前最强的胆碱能运动神经营养因子。有大量的实验证明：SCI后，GDNF通过转运到达受伤的神经元，保护运动神经元，促进神经元轴突的生长。有报道［6］全身或局部使用GDNF治疗标准的鼠脊髓压迫损伤模型，3周后GDNF治疗组根据BBB（Basso，Beattie，Bresnahan）评分，鼠后肢运动功能的恢复明显好于对照组。使用免疫组化可以在GDNF治疗组脊髓神经元内可以检测到标记的GDNF，而对照组未检测出。Sharma等［7］报道SCI后30分钟内局部应用GDNF，减缓血脊髓屏障的崩解，水肿形成及细胞损伤，减少脊髓神经细胞的程序性死亡，提高运动功能的恢复。Grumbles等［8］把GDNF等神经营养因子移植入SCI处，10周后观察神经纤文爬行范围，髓鞘轴突数目，诱发肌肉活动。发现GDNF可以促进神经轴突髓鞘化，神经纤文的再生及诱发肌肉活动。在标准的脊髓横断模型，同样使用GDNF治疗，鼠后肢运动功能恢复也明显好于对照组在脊髓的腹侧角和损伤断面均可检测GDNF免疫反应产物染色，表明神经元GDNF表达对损伤有正性调节作用，而远端SCI附近和瘢痕组织未见皮质脊髓束再生，表明横断两端脊髓不可能重新建立连接。运动功能恢复的原因可能是与神经营养因子调节脊髓通路活性有关［9］。Zhang等［10］实验证实了GDNF对神经元有直接的作用，GDNF在体内可以增加再生轴突的数量和使得再生轴突增粗，在体外可以增加背根神经节轴突数量。潘世鹏等［11］蛛网膜下腔置管注入GDNF，观察GDNF对脊髓前角运动神经元的保护作用。发现GDNF组脊髓前角运动神经元的存活率、胆碱酯酶阳性颗粒面积均比对照组有明显提高。Guzen等［12］在鼠脊髓横断模型上，采用坐骨神经移植联合GDNF方法治疗，与单纯的坐骨神经移植比较，发现GDNF增加坐骨神经移植后运动功能的恢复。
1.3 对感觉神经元的作用
GDNF是体内促进感觉神经元轴突生长发育的重要因子，在胚胎期可以促进感觉神经元轴突的发育，在成熟期可以促进轴突的延长［13］。如果用GDNF长期刺激则可使损伤后再生的轴突返回脊髓并与靶细胞形成功能性连接，恢复感觉功能。有实验表明：SCI后感觉神经元GFRα1过表达，在感觉神经元GDNF受体过表达的动物对热、机械性等刺激的阈值下降，损伤后的感觉神经元对外来的机械性刺激更加敏感。GFRα1的过表达使得损伤后的神经元对GDNF更加敏感，从而可以促进感觉神经元轴突再生［14-15］。移植GDNF成纤文细胞到轴突损伤断端可以促进轴突的再生和髓鞘的形成，在SCI部位可以观察到神经元纤文长过断端，并有髓鞘形成［16］。Chu等［17］在感觉神经移植治疗脊髓根性撕脱伤，预先将GDNF注射感觉神经移植物，与对照组比较，发现注射GDNF的实验组神经元存活和轴突再生明显。损伤部位的对神经纤文数量与GDNF的浓度有关，呈“钟形”浓度相关，并非线性的。在高浓度和低浓度时GDNF作用较弱［15］。尽管成束的神经纤文长过断端，但他们无法完成原来的纤文束的对接，而只是长在脊髓的表面。因此单增强神经元内在生长能力是不够的，脊髓断端的环境仍不允许神经生长，可能存在一些蛋白聚糖或者抑制因子［18］。
2 GDNF治疗SCI的应用前景
2.1 局部和全身应用
GDNF治疗SCI的途径常用的有全身和局部给药。有研究表明［13］通过全身使用GDNF也可以起到一定的效果，GDNF可以通过循环系统和轴突转运到达损伤的神经元，发挥作用，但GDNF血脑屏障的通过率低，疗效有限。所以越来越多的研究者采用局部使用GDNF，观察GDNF对SCI修复的作用时局部使用GDNF，作用直接迅速。Adler等［19］通过鞘内注射GDNF可以促进生长抑素的表达，缓解神经疼痛，提示可以治疗神经损伤引起的长期的并发症。有研究者使用蛛网膜下腔置管，可以持续性使用GDNF，效果好于单次局部使用［11］。Wang等［20］采用聚乳酸聚乙醇酸复合物包裹GDNF，然后通过椎管内注射到SCI周围，因为有聚乳酸聚乙醇酸复合物包裹，GDNF能够持续释放。通过实验表明此方法能够保护神经纤文，促进SCI的恢复。在鼠臂丛损伤模型上，Liu等［21］联合微创手术和局部注射GDNF及NT3治疗脊髓背侧神经根损伤，通过观察这种方法可以避免臂丛神经损伤所致的感觉缺失。联合使用其他神经营养因子，可以取得更好的效果。有实验表明［7］联合使用脑源性神经营养因子（BDFN）和GDNF可以明显减缓脊髓运动功能的障碍，效果更加明显优于单独使用BDNF或GDNF，Madduri等［22］实验发现GDNF和神经生长因子（NGF）在促进神经轴突的分支和延长有协同作用，可能不同的神经营养因子之间有协同作用。
2.2 转基因技术
随着基因技术的发展，基因治疗技术应用于临床已成为可能。目前很多实验表明可以使用逆转录病毒把GDNF基因转入损伤部位的神经细胞，促使其分泌GDNF，并且可以文持长期分泌GDNF的效果。Tannemaat［23］和Eggers［24］使用慢病毒介导的分泌GDNF细胞，16周后，仍能检测到损伤部位表达分泌大量GDNF，损伤处的神经纤文增加，运动功能恢复，表明慢病毒介导的方法可以长期分泌GDNF，促进损伤感觉神经元恢复，促进运动神经元的恢复和神经轴突的再生。实验结果同时表明，在联合显微外科神经移植时，运动神经元的恢复和神经轴突的再生更加明显。Zhou等［25］研究SCI后，由单存疱疹病毒介导的GDNF对鼠胸髓半切损伤修复的作用，观察后肢的运动情况，4周后后肢运动评分提高有统计学意义。表明单存疱疹病毒有效的转染到脊髓神经元细胞，证实可以分泌GDNF，促进神经突的生长。Ansorena等［26］使用转基因技术，通过哺乳动物细胞细胞系分泌GDNF，相比以往通过大肠杆菌等合成的GDNF，具有较高的纯度，较低的免疫排斥反应，取得疗效也较好。
2.3 联合细胞移植
目前细胞移植治疗SCI是被看好的治疗方法之一。但由于移植疗效还不是很确切，目前仍处于实验阶段。有研究者［27-29］使用基因技术，把GDNF基因导入移植细胞，然后移植到脊髓。曹莉等［27］使用转入GDNF基因的嗅壳细胞，移植入鼠SCI模型，实验结果表明，与对照组相比，移植入的带有GDNF基因的嗅壳细胞可以增加分泌GDNF，轴突的再生和运动功能的恢复更加显著。Lo等［28］分离纯化和增殖培养分泌GDNF的胚胎源性的NIHSwiss小鼠胚细胞（NIH3T3细胞）在SCI后2小时移植入SCI处，可以分泌GDNF，早期保护脊髓神经元，促进SCI的修复。刘晓刚等［29］对骨髓间充质干细胞源性神经元样细胞与控释胶质细胞源性神经营养因子联合移植后，对猴损伤脊髓的皮质脊髓束髓鞘的修复效果进行观察，发现进行干细胞移植，或同时给予神经营养因子可以促进损伤脊髓功能的恢复，GDNF对多种神经元均具有抗损伤的作用。Zhang等［10］GDNF联合雪旺细胞移植可以促进SCI神经轴突再生和髓鞘化。