医学对于树突状细胞的来源及分类的研究
摘要：多发性硬化(multiple sclerosis , MS)是一种中枢神经系统常见的主要以 T 细胞介导的脱髓鞘性自身免疫性疾病，白质内多发性脱髓鞘斑块为多发性硬化的特征性病理改变，多发生于侧脑室周围、小脑、脑干、视神经和脊髓的白质，尤其多见于侧脑室体及前角部位。所谓“硬化”指的是这些髓鞘脱失的区域因为组织修复的过程中产生的疤痕组织而变硬，“多发”是指时间和部位上的多发性。病灶播散广泛，病程中常有缓解复发的神经系统损害症状为其临床特点，通常分为复发缓解型、继发进展型、原发进展型和进展复发型四型。该病好发于青壮年，30岁为发病高峰，女性较男性多。多发性硬化的确切病因尚未阐明，较公认的观点认为多发性硬化可能是遗传易患个体与环境因素相互作用而发生的中枢神经系统自身免疫性疾病，其发病可能与病毒感染、自身免疫反应、遗传因素及环境因素有关。
关键词：炎症细胞因子；肿瘤坏死因子；造血干细胞
MS 的发病机制至今尚未完全明了，公认的 MS 的理想实验动物模型— — 实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis , EAE) 证明 MS 是 T 淋巴细胞介导的慢性炎症性自身免疫性疾病 ,既往大量的实验研究表明 MS 在 Th1/ Th2 平衡失调有重要关系 ,MS 尤其是 EAE 被广泛认为是 Th1 细胞介导的自身免疫疾病。
Mosmann 等认为辅助性 T 细胞根据其细胞表达因子不同分为两个不同的亚群, Th1细胞和 Th2细胞。Th1细胞主要分泌肿瘤坏死因子-α(tumornecrosis factor , TNF-α)、干扰素-γ(interferon , IFN-γ)和 IL-12等炎症细胞因子，其可激活各种免疫细胞 , 引发炎性症状从而导致多发性硬化的出现，直接给予或调节释放 Th1细胞因子可导致 MS 症状的加剧；而 Th2细胞则分泌 IL-10、IL-4、IL-5和 IL-13等细胞因子，具有抗炎性质，可下调 Th1应答并与疾病的缓解有关。大量研究证据证明，树突状细胞（Debdritic cells ,DC）在 MS 的发生、发展过程中起到非常重要的作用。http://www.youerw.com
DC 在外周淋巴组织将抗原呈递给 Th0细胞，根据分泌的细胞因子的不同而调节抗原特异性 T 细胞的分化促使 Th0细胞分化成 Th1细胞或 Th2细胞从而决定免疫应答的类型。近来有研究者提出 IL-23 /IL-17轴在 EAE的发生发展过程中发挥着关键作用。Th17细胞是在 Th1、Th2之后第三个被发现的辅助性 T 细胞亚群，其可分泌 IL-17,1999年有研究者在 MS 病人血和脑脊液中发现了高表达的 IL-17；脊髓 MRI 上显示的脑脊液/血清中的白蛋白比值及脊髓病灶长度均和 IL-17的水平呈显著正相关；Brucklacher-Waldert等研究发现,复发缓解型 MS 患者在复发期脑脊液中Th17细胞的数量显著升高。新近研究发现。在 Th17细胞分化及发育过程中需要一种叫 SPARC 的物质，而 DC 及 CD4+T 细胞是 SPARC 的主要生成场所,但是 DC 与 Th17细胞的内在联系还有待进一步研究。对 DC 的研究不仅有助于对机体免疫应答调节机制的进一步了解，而且还可以通过调节 DC 的功能从而达到调节机体免疫应答的目的。
树突状细胞是由加拿大科学家 Steinman 于1973年发现的，是到目前为止人类发现的功能最强的抗原提呈细胞（antigen presenting cell,APC），它不仅能高效地摄取、加工处理抗原并且还可提呈抗原，因其成熟时伸出许多树突样、毛刺样或伪足样突起而得名。DC 主要起源于骨髓中 CD34+多潜能造血干细胞（CD34+Hematopoetic progenitor cell,CD34+HPC），通常少量分布于与外界接触的皮肤(黏膜)部位及鼻腔、肺、胃与肠的内部，除此以外，血液中也有未成熟型存在。活化后的 DC 会移至外周淋巴组织器官中并与 T、B 细胞发生互相作用，从而产生适当的免疫反应。DC 表面具有多种细胞因子和表面标记：黏附和共刺激分子如 CD40、CD50、CD58、CD80及 CD86等可为 T 细胞提供协同刺激信号；表面标记有MIDC-8、M342、2A1可识别 DC 细胞内的颗粒抗原；抗原提呈分子如 MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ类分子是 DC 向 T 细胞提呈抗原的桥梁。DC 在外周组织摄取抗原后,将其处理成具有免疫原性的多肽物质,并在细胞表面以主要组织相容复合体(major histocompatibility complex, MHC)分子复合物形式表达,供 T 细胞受体(T cell recepoter,TCR)识别。同时, DC 通过表达免疫刺激分子与T细胞表面相应配体结合从而激活抗原特异性T细胞,引起免疫应答。
由此证明，DC 在免疫应答中发挥关键性的作用，是特异性免疫应答的始动者。
根据来源不同可将树突细胞分两大类:髓系和淋巴系。GM-CSF 刺激骨髓干细胞分化为髓样 DC（myeloid debdritic cells,MDC），即 DC1，其与粒细胞、单核细胞来源于同一前体,分布于非造血组织和次级淋巴样组织的边缘带。淋巴系树突状细胞(Lymophiod dendritic cells，LDC)或者浆细胞样 DC(plasmacytoid dendritic cells，piX；)，即通常所说的 DC2，其来源于淋巴样干细胞，与 B 细胞和 T 细胞来源于同一前体,分布于次级淋巴样组织和胸腺髓质的 T 细胞带。淋巴样 DC 可以在缺乏 GM-CSF 的情况下发育,但要有 IL-3的存在。小鼠的 DC 可分为 CD8α+DC 和 CD8α-DC两种亚型。人类的 DC1和小鼠的 CD8α+DC 亚群可以促进 Th0细胞向 TH1分化,而人类的 DC2和小鼠的 CD8α-DC 亚群可以促进 Th0细胞向 TH2分化。DC 分布于全身各组织器官，根据其分布部位不同分为：1）滤泡样DC：存在于淋巴结滤泡内及淋巴结浅皮质区，主要通过细胞表面的 FcR和 CR 将免疫复合物结合在细胞膜上，提交给 B 细胞。2）并指状 DC：主要存在于次级淋巴组织，负责将抗原提交给 T 细胞。3）胸腺 DC：存在于胸腺髓质。4）朗格汉斯 DC：位于表皮和胃肠上皮，有较强的吞噬抗原和提交抗原的能力。5）间质性 DC：主要存在于心、肝、肺、肾等实质性脏器内。6）循环 DC：分布于血液和淋巴管中，摄取抗原能力强。根据成熟程度又可将 DC 分为成熟 DC（mature dendritic cells,mDC）、未成熟 DC(immature dendritic cells,imDC)两种。DC 的成熟受多种因素影响，正常情况下，DC 多为未成熟状态，imDC 存在于外周组织和器官，当机体受到外来抗原攻击时，imDC 摄取、加工并处理抗原，并在细胞表面以 MHC 的形式表达出来；同时，imDC 迁移到外周淋巴组织，将抗原呈递给 T 淋巴细胞，激活抗原特异性 T 细胞，启动免疫应答。在此过程中，imDC 逐渐发展为 mDC。根据引起不同免疫反应的类型分为启动免疫应答的 DC 和诱导免疫耐受的 DC 即耐受性 DC（tolerogenic dendriticcells,tDC）。Torres 等人认为，tDC 可诱导 T 淋巴细胞免疫无能或者可诱导调节性 T 细胞的产生，表达 β2GPI 的特殊 CD4+T 细胞与免疫性疾病的发生有密切联系，他们利用 tDC 诱导记忆性 T 细胞对特殊抗原产生耐受，从而达到治疗疾病的目的。
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