溶组织内阿米巴病患者HIV感染的治疗研究
溶组织内阿米巴是致病性肠道原虫，人感染后可出现严重的侵袭性阿米巴病，包括阿米巴性结肠炎和肠外阿米巴脓肿如阿米巴肝脓肿（amoebic liv-er abscess, ALA），也存在无症状带包囊者。
WHO估计全世界每年约有5000万人感染溶组织内阿米巴，10万患者死于阿米巴病[1].迪斯帕内阿米巴也寄生于肠道，形态上与溶组织内阿米巴相似，但并无致病性。
溶组织内阿米巴主要通过成熟包囊污染的食物或水经口进入人体进行传播，主要在亚洲、非洲、拉丁美洲等卫生设施不足的发展中国家流行，发达国家主要发生在从流行区域归来的旅游者或移民中。然而近年来溶组织内阿米巴感染在HIV感染者尤其是HIV阳性的男同性恋者（men who have sexwith men, MSM）中呈上升趋势[2-13].由于HIV导致的免疫抑制以及HIV与溶组织内阿米巴流行区域的重叠，阿米巴病已被看作被AIDS患者忽视的肠道寄生虫病。近年来阿米巴病与AIDS之间的密切联系已越来越受到人们的重视。本文就溶组织内阿米巴在HIV感染者中的流行情况、感染的危险因素、临床表现、诊断及治疗方面进行综述。
1溶组织内阿米巴在HIV感染者中的流行情况
在过去的20年中，美国、澳大利亚、日本、韩国和中国台湾等发达国家和地区HIV感染者混合感染溶组织内阿米巴呈上升趋势，这些地区合并感染者中80%~90%为MSM[8,11].因此男男性行为成为这些地区的重要传播方式。
在欧洲，瑞士AIDS队列研究机构通过粪便检查发现感染HIV的腹泻患者中有3%感染溶组织内阿米巴或迪斯帕内阿米巴[14].美国回顾分析超过3万例HIV/AIDS患者的医疗记录后，统计得到阿米巴病每年的发病率为1.35%,且感染溶组织内阿米巴/迪斯帕内阿米巴的患者并发肠道感染十分常见[15].
有研究表明，HIV感染者中溶组织内阿米巴的感染率明显高于HIV阴性者。中国台湾HIV感染者中溶组织内阿米巴的血清阳性率为7%,HIV阴性却有胃肠道症状的患者阳性率为2%,而健康对照者仅为0.1%[16];日本无症状HIV感染者中血清抗体阳性率为21%[17],且HIV感染者阿米巴性结肠炎的发病率（13%）远高于HIV阴性者（0.2%）[12].
近几年来发展中国家对HIV和溶组织内阿米巴共感染的报道越来越多，然而这些国家所采取的诊断方法多为粪便直接检查，无法确定是否为溶组织内阿米巴感染。墨西哥HIV感染者溶组织内阿米巴/迪斯帕内阿米巴的感染率（34%）明显高于HIV阴性对照组（22%）[18].在亚洲，印度的研究也表明HIV感染者中溶组织内阿米巴感染率显着高于HIV阴性人群（15% vs 9%）[19].非洲（如埃塞俄比亚、尼日利亚和喀麦隆等国）相关报道较多但病例数却较少，埃塞俄比亚HIV/AIDS患者溶组织内阿米巴/迪斯帕内阿米巴的感染率可达40%[20].
目前中国内地对HIV感染者中溶组织内阿米巴感染情况的调查研究还不多，但已有的研究同样显示HIV感染者中溶组织内阿米巴感染率显着高于HIV阴性人群（8% vs 0.5%），且CD4+T淋巴细胞计数<200 /μl 时阳性率更高[21].而一项对MSM的调查发现其溶组织内阿米巴感染率高达41.1%[22].
2 HIV感染者的易感因素
2.1 MSM是感染溶组织内阿米巴的危险因素 近年来由于同性恋者的增加，溶组织内阿米巴可随着危险性行为入侵人体消化道或侵袭阴道、子宫颈或男性泌尿生殖器官，使阿米巴病的发病率显着上升，阿米巴病被部分国家列为性传播疾病之一。
各地流行调查数据分析显示，MSM同性性行为使HIV感染者的阿米巴病及其他性传播疾病的感染率增高。中国台湾相关调查研究发现，HIV阳性的男性溶组织内阿米巴感染者中87%为MSM[23],同样确诊为阿米巴病的HIV感染者中有89%为MSM[8].日本每年确诊的600例阿米巴病患者中有80%是MSM[11],在血清阳性的HIV感染者中，MSM（88%）的比例要远高于HIV阴性人群[5,12,17].墨西哥对照研究中也指出HIV感染者中MSM的溶组织内阿米巴感染率（32%）显着高于对照组（18%）[18].
同性性行为与溶组织内阿米巴感染密切相关[24],是阿米巴病的主要危险因素[25].美国的多变量分析中指出，MSM感染溶组织内阿米巴或迪斯帕内阿米巴的风险显着高于其他危险人群如注射吸毒者、异性恋者、输血和移植接受者[15].另外，在日本HIV阳性患者中MSM性行为以及年龄低于50岁、拥有梅毒感染史都是阿米巴性结肠炎的危险因素[12].值得一提的是，MSM可以作为独立的感染溶组织内阿米巴的危险因素，HIV阴性的MSM阿米巴感染率也较高[22].
2.2 HIV相关的免疫抑制 免疫抑制是阿米巴病发病的重要危险因素
HIV感染引起的免疫异常是多方面的，其中最主要的是侵袭CD4+T淋巴细胞和单核巨噬细胞，进一步造成细胞免疫逐步丧失以及无效体液免疫增强。当机体处于免疫抑制状态时（如CD4+T淋巴细胞计数<200 /μl），免疫防御机制将会不可逆地被破坏，使人体成为各种疾病的载体，因而CD4+T淋巴细胞计数是检测HIV感染个体免疫功能的指标之一[26].不少研究发现溶组织内阿米巴感染与CD4+T淋巴细胞数量存在关系，随着HIV阳性患者CD4+T淋巴细胞数量的减少，感染溶组织内阿米巴的危险性明显上升[3,14,18-19,21,27-28].
例如瑞士的研究发现，共感染HIV和溶组织内阿米巴的腹泻患者中接近80%的患者CD4+T淋巴细胞计数<200 /μl[14].中国、印度和南非也有研究指出CD4+T淋巴细胞计数<200 /μl 时 HIV 阳性群体的溶组织内阿米巴感染率明显增加[19,21,28].
然而也有相当数量的研究得出了无相关性的结论。日本研究发现随着CD4+T淋巴细胞计数下降，阿米巴感染率并不上升[12] .更有中国台湾学者发现阿米巴病患者CD4+T淋巴细胞计数显着高于未患阿米巴病的患者（315 /μl vs 157 /μl），且感染HIV的阿米巴病患者中MSM与其他患者在CD4+T淋巴细胞计数上并无差异，这表明溶组织内阿米巴感染也许与HIV感染者的免疫抑制无关。通过多因素分析发现，反而是MSM危险性行为才增加了溶组织内阿米巴感染的危险，并发展为侵袭性疾病[8].
CD4+T淋巴细胞数量和溶组织内阿米巴感染的相关性虽然一直是研究者关注的重点，但是根据目前已有文献的结果，其相关性仍不明确。另外，有研究发现，宿主因素如T淋巴细胞活动调节异常，在易患侵袭性阿米巴病的HIV感染者中起重要作用。如HIV可能会通过上调T淋巴细胞负调节因子来抑制T淋巴细胞对溶组织内阿米巴的反应，从而增加了HIV感染者对侵袭性阿米巴病的易感性[29].
2.3其他易感因素 有研究发现，重组的溶组织内阿米巴表面半乳糖/乙酰氨基半乳糖可抑制性凝集素可以刺激HIV的复制[30].因而，HIV与溶组织内阿米巴混合感染可能会造成阿米巴病与AIDS病情相互恶化，使患者加速进展为AIDS.
还有研究表明，HIV感染者中肠外阿米巴病患者多表现为高热、白细胞增多和CRP高水平，而只有CRP水平与CD4+T淋巴细胞计数和HIV载量不相关[5],表明CRP是免疫功能缺陷患者诊断肠外阿米巴病更敏感的检测指标。也有研究发现血清抗阿米巴抗体效价的高低与发生侵袭性阿米巴病有相关性，抗体效价高者常在1年内就发展为阿米巴病，而效价低的群体发生阿米巴病却往往较慢[17].
3溶组织内阿米巴感染的临床表现
研究发现感染及未感染HIV的阿米巴病患者在临床特征上并未有明显差异[4-5,8,25,31-32].侵袭性阿米巴病的主要二大症状是阿米巴性结肠炎和ALA,伴随胸膜积液、积脓症、肠道穿孔和腹膜炎。临床表现主要包括发热、腹泻、右上腹疼痛和痢疾。日本回顾性分析发现感染HIV的阿米巴病患者中，阿米巴性结肠炎主要临床表现为腹泻；而在ALA患者中发热最为常见，其次为腹痛。单一脓肿最为常见，且肝脓肿多见于右叶，并且肠阿米巴病常伴有ALA[5].
在日本和中国台湾，感染HIV的MSM一直被认为是患阿米巴病的高危人群，其发生阿米巴脓肿和并发症的比例较高，但阿米巴病病死率却并不随之升高[5,8].
尽管多数研究报道HIV感染者和健康人群患阿米巴病后的临床特征没有明显不同，仍有一些研究发现这两个群体患侵袭性阿米巴病的临床表现上有差异。研究发现HIV感染者患ALA时比HIV阴性人群起病更加隐匿，白细胞数也更低，住院病程更短[31].
4溶组织内阿米巴感染的诊断
诊断溶组织内阿米巴感染的方法主要有病原学诊断、核酸诊断和血清学诊断。中国内地目前较多采用病原学诊断方法，也有部分医疗或科研机构采用血清学诊断方法。病原学诊断，即显微镜测到患者粪便中的包囊，或检测到患者分泌物、脓液或组织切片内的滋养体[33].肠阿米巴病粪检仍为最有效的手段。生理盐水涂片法可检出活动的滋养体。
一般在稀便或脓血便中滋养体多见，滋养体内可见被摄入的红细胞。对脓肿穿刺液等亦可行涂片检查，虫体多在脓肿壁上，故穿刺和检查时应给予注意。然而病原学方法无法鉴别溶组织内阿米巴和不致病的迪斯帕内阿米巴。
溶组织内阿米巴的基因特征可作为诊断或鉴别诊断的标志，用于诊断阿米巴病。主要用PCR方法来诊断或鉴别诊断患者脓液穿刺液培养物、粪便培养物、活检的肠组织、皮肤溃疡分泌物、脓血便甚至成形粪便中虫体的DNA或石蜡切片中的DNA.
另外，基于PCR的分子分型可用于评估流行病学调查中临床阿米巴原虫分离株的遗传多样性[8,34-35].
近年来血清学免疫诊断方法由于具有较高的灵敏度和特异度，开始越来越广泛应用于阿米巴病的诊断和流行病学调查。常用的方法有ELISA、间接血凝试验和间接荧光抗体试验等[34].血清特异性抗溶组织内阿米巴抗体是阿米巴病的一项诊断指标，而HIV感染者血清中抗溶组织内阿米巴抗体阳性率远高于HIV阴性者。检测特异性抗体的ELISA方法灵敏度高达98%,并且检测非流行国家ALA患者体内抗体的特异度可达95%[36].中国研究者利用重组抗原测得HIV感染者与HIV阴性者血清阳性率分别为8%和0.5%[21].然而HIV感染者中AIDS患者和非AIDS阶段患者2个群体的血清抗溶组织内阿米巴IgG并无显着性差异[18,21,27].另外，检测患者粪便或排泄物中的溶组织内阿米巴的抗原也可诊断阿米巴病[34].
5溶组织内阿米巴感染的治疗
HIV和寄生虫的混合感染常相互导致病情恶化。由于溶组织内阿米巴感染可能会破坏机体抗HIV免疫反应平衡，并且表面凝集素可刺激HIV的复制，未接受治疗的无症状溶组织内阿米巴感染者在感染1年后有10%会发展为侵袭性阿米巴病，并可长期携带包囊，增加了传播的风险。因此，对HIV感染者无论是致病或非致病的阿米巴感染均应治疗。对于侵袭性阿米巴的推荐治疗方法是，首先应用甲硝唑或替硝唑药物治疗，紧接着用杀灭包囊药物如巴龙霉素、安特酰胺、双碘喹啉等来清除肠道包囊。研究表明HIV导致的免疫功能缺陷状态对感染溶组织内阿米巴的临床表现并无影响，并且这些研究发现溶组织内阿米巴血清阳性的HIV感染者和HIV阴性者对于甲硝唑或替硝唑治疗的反应并无不同[5,8,25,37],即HIV导致的免疫缺陷并不干扰甲硝唑等药物疗效，而且阿米巴病治疗后的复发与HIV感染状态无关[5].甲硝唑治疗之后，利用杀灭包囊药物清除肠道包囊十分重要，尤其是在感染十分频繁的流行区域。
综上所述，各国特别是发达国家流行病学调查统计显示，溶组织内阿米巴感染在HIV阳性人群中呈上升趋势，且MSM同性性行为、HIV相关免疫抑制等都是潜在的共感染危险因素。对于HIV感染者尤其是MSM应该高度重视，一旦患者出现发热以及肠道或肝脏感染的症状，排除了非特异性炎症或肿瘤，临床医师应该首先考虑溶组织内阿米巴感染。同时，免疫学诊断等具有高灵敏度和高特异度的方法也应该更多地被应用于阿米巴病的诊断中。
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