儿童特发性膜性肾病的特点探讨
膜性肾病（ Membranous nephropathy,MN） 是以肾小球基底膜（ Glomerular basement membrance,GBM） 上皮细胞下免疫复合物沉积伴 GBM 弥漫增厚为特征的一组疾病，根据病因可分为特发性膜性肾病（ Idiopathicmembranous nephropathy,IMN） 和继发性 MN 两大类。在成人肾病综合征患者中 MN 约占 20% ~ 35%,是最常见的病理类型，而在儿科肾病综合征患者中 MN 仅占1% ~ 5% ,且儿童以继发性 MN 为主[1].目前临床上对儿童 IMN 的认识不够，本文就发病机制、临床表现、病理特点、治疗进展及预后几方面来探讨儿童 IMN 的特点，以供临床医生参考。
1 发病机制
目前认为 IMN 发病机制是由于自身抗体识别肾小球足细胞的靶抗原，在 GBM 上皮细胞下形成原位免疫复合物，激活补体形成膜攻击复合物（ C5b-9） 及氧自由基，从而刺激足细胞释放炎症介质引起 GBM 损伤，引发蛋白尿及低蛋白血症等临床症状[2-5].近年来，中性肽链内切酶（ Neutral endopeptidase,NEP） 、M 型磷脂酶 A2受体（ Phospholipase A2 Receptor,PLA2R） 等原位抗原的发现是 IMN 发病机制研究的重要进展，其中 M 型PLA2R 是目前热点的研究方向。
1. 1 新生儿 MN 与 NEP
2002 年，Debiec H 等[6]报道明确了 NEP 是诱发新生儿 MN 的抗原。研究发现 NEP 突变基因的孕妇因体内缺乏 NEP,孕育正常胎儿时将产生 NEP 抗体，该抗体通过胎盘进入胎儿体内与胎儿足细胞上的 NEP 结合，导致上皮下免疫复合物形成，激活补体介导新生儿 MN的发生，但该理论无法解释成人 MN 的发病机制。
1. 2 儿童 MN 与小牛血清白蛋白抗体
2011 年，Debiec H 等[7]采用酶联免疫吸附法及Western Blot 方法在 172 例对照组和 50 例 MN 患者的血清标本中检测牛血清白蛋白和循环牛血清白蛋白相应抗体，研究结果显示部分 MN 患儿体内存在抗牛血清白蛋白循环抗体，该抗体主要为 IgG1 和 IgG4 亚型。肾组织学发现带阳离子的牛血清白蛋白进入带负电荷的GBM 中，并与循环抗体结合形成脏层上皮下免疫复合物致病。因此提出阳离子牛血清白蛋白可能是儿童 MN的致病靶抗原之一，而牛奶是获得该抗原的主要途径。
该假说为儿童 MN 拓展了新的思路，对这部分患儿来说阻止牛奶的摄入比应用免疫抑制剂治疗可能更适用[8].
1. 3 M 型 PLA2R 自身抗体的致病作用
2009 年，M 型 PLA2R 的发现是 MN 发病机制的重要进展，文献报道显示，37 例 IMN 患者中，有 26 例（ 70%） 检测出血清抗 PLA2R 自身抗体，而在继发性MN、其他肾小球或自身免疫性疾病及正常人中均未发现抗 PLA2R 自身抗体，表明 PLA2R 抗体为 IMN 特有抗体，该抗体主要是 IgG4 亚型，与 IMN 沉积于肾小球上的IgG 主要为 IgG4 的病理发现一致[9].M 型 PLA2R 是甘露糖受体家族受体成员之一，主要表达于正常肾小球足细胞，在 IMN 患者中，循环抗体与 M 型 PLA2R 结合在上皮下形成原位免疫复合物致病，故不少学者认为 IMN是一种自身免疫性疾病[10,11].综合以往文献，IMN 患者中 PLA2R 抗体检测阳性率为 52% ~ 78%,但多数资料来源于成人[12].有文献报道过 22 例 IMN 患儿，年龄为4 ~ 17 岁，其中有 10 例（ 45% ） 检测出 PLA2R 抗体阳性，而 PLA2R 抗体阳性中年龄最小的为 10 岁，提示 PLA2R抗体阳性可能在年长儿中更常见[13].此外，Lee BH等[14]研究发现，25 例 IMN 患者经利妥昔单抗治疗后，68% 患儿血清抗 PLA2R 抗体下降或消失，88% 患儿治疗 2 年后达到完全或部分缓解，该结果提示血清抗PLA2R 抗体的滴度可用于疾病检测及预后判断，为 IMN的生物学靶向治疗提供了依据。尽管目前不能通过注射 M 型 PLA2R 抗体直接诱导动物发生 IMN,但 M 型PLA2R 的发现对 IMN 的诊断及治疗具有十分重要的意义[3].
2 临床表现及病理学改变
临床上肾病综合征或无症状蛋白尿是儿童 IMN 最常见表现，可以是非选择性蛋白尿或伴有镜下血尿[8].
据以往文献报道，约 40% ~ 75% 患儿表现为肾病综合征，包括大量蛋白尿、高脂血症、低蛋白血症及不同程度的水肿，16%~38% 患儿表现为无症状蛋白尿[15,16].镜下血尿并非成人 IMN 的典型临床表现，但在儿童 IMN患者中，镜下血尿发生率为 40% ~69%[1,8],仅少数患儿起病时伴有高血压或肾功能不全表现[8].
肾活检是确诊 MN 的重要手段，MN 病理改变主要为 GBM 上皮下弥漫免疫复合物沉积，造成基膜“钉突”形成、增厚，正常的屏障破坏，从而引起血浆中蛋白漏出增多。按 Ehrenreich 和 Churg 方法，根据光镜和电镜观察的病理改变，MN 病理诊断分为四期[1,17]: Ⅰ期-肾小球基底膜基本正常，可见较小而分散的电子致密物沿基底膜上皮侧不规则分布； Ⅱ期-基底膜已增生，在免疫沉积物间伸出“钉突”,使肾小球毛细血管壁增厚，基底膜上皮下电子致密物沉积更加广泛； Ⅲ期-基底膜“钉突”融合，包绕免疫沉积物，使基底膜呈“链环状”; Ⅳ期-肾小球基底膜明显不规则增厚，毛细血管腔明显受压。IMN 的诊断除符合 MN 病理表现外，需逐一排除系统性红斑狼疮（ Systemic lupus erythematosus,SLE） 、感染、肿瘤及药物等继发性因素。近年来，诸多文献均提出 IgG 亚型在 IMN 及继发性 MN 的鉴别诊断中有重要作用，IMN 免疫荧光下常以 IgG4 为主，伴 C3 呈颗粒样沿 GBM 分布，而继发性 MN 中，IgG1 阳性率最高，而IgG4 沉积较少。由于 IMN 与继发性 MN 临床表现相似，无特异性血清学指标，临床诊断困难，故检测肾组织中IgG 亚型的沉积情况可以为鉴别 IMN 与继发性 MN 提供依据[18].
3 治疗方法
根据蛋白尿程度和肾功能状态分型治疗、免疫抑制剂治疗个体化是目前治疗 IMN 的主要原则[19].基本方案： （ 1） 非肾病级水平蛋白尿患儿，可使用血管紧张素转换酶 抑 制 剂 （ Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI） 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ Angiotensin receptorblocker,ARB） 减少蛋白尿，起到保护肾脏的作用。（ 2）肾病水平蛋白尿患儿，对单用糖皮质激素（ 简称激素） 往往不敏感，临床常表现为激素抵抗或激素依赖，通常需要激素联合其他免疫抑制剂治疗，常见有环磷酰胺（ Cyclophosphamide,CTX） 、环孢素（ Cyclosporine,CsA） 、吗替麦考酚酯（ Mycophenolate mofeti,MMF） 及他克莫司（ Tacrolimus,TL） 等。（ 3） 其他，如控制高血脂、抗凝、利尿和保护肾功能等[1,19].由于 MN 在儿童中发病率低，大多数关于 MN 的治疗、转归资料来自于成人。近 30 年来，虽然国内外学者已在 IMN 的治疗方面进行了大量的研究，但目前在免疫抑制剂的类别、剂量及疗程选择上没有公认的方案[20-23].
4 预后
无症状蛋白尿患儿多预后良好，Lee BH 等[14]报道19 例 MN 患儿中临床表现为无症状蛋白尿者占 39% ,缓解率达 100%,部分患儿未经任何治疗自发缓解。而临床表现为肾病综合征的患儿治疗相对困难，预后欠佳，预后主要有三种： 好转、持续蛋白尿但肾功能正常、终末期肾病。影响预后的因素包括持续大量蛋白尿、病初伴有肾功能不全、肾活检提示肾小球节段性硬化及肾小管间质损伤等，而与肾活检病理分期无明显相关性[24-26].综合以往文献，儿童 MN 患者临床缓解率约为26% ~ 52% ,出现肾功能不全（ 包括急性肾功能不全） 比例约为 10%~ 28%[14],据美国肾脏数据系统 2012 年度数据报告显示，有 0. 6% MN 患儿进入终末期肾病[27].因此，早诊断、早干预对改善 MN 患儿预后有重要的作用。
综上所述，近年来 IMN 的发病机制取得了一定的进展，为进一步阐明病因和针对性治疗奠定了基础。但目前儿童 IMN 仍面临众多挑战和未解决的问题，绝大多数的循证医学证据来源于成人。希望有更多儿童 IMN 高质量、大样本、前瞻性的 RCT 研究，从而更好的指导临床诊疗工作。
参考文献：
[1] Menon S,Valentini RP. Membranous nephropathy in children:clinical presentation and therapeutic approach [J]. PediatrNephrol,2010,25（ 8） : 1419-1428.http://www.youerw.com/
[2] 章友康。 特发性膜性肾病诊断治疗进展[J]. 内科急危重症杂志，2012,18 （ 2） : 118-119.
[3] 顾明颖，顾乐怡。 特发性膜性肾病动物模型及发病原因的研究进展[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2013,14（ 5） : 461-462.
[4] 洪 艳。 特发性膜性肾病发病机制研究进展[J]. 实用医学杂志，2012,28（ 8） : 1379-1380.
[5] 丁小强，刘春凤。 特发性膜性肾病研究进展[J]. 中国实用内科杂志，2011,31 （ 2） : 108-112.