1.1 酰胺的合成方法

1.1.1 羧酸和胺的缩合反应生成酰胺

在众多酰胺键形成的反应中，羧酸和胺的反应是非常重要的， 并且作为一个平衡反应，可以通过加入过量的反应物或者去除反应生成的水， 来提高反应速率。通常情况下，我们在反应中加入苯或甲苯，并且可以通过共沸蒸馏的方法来除去反应中生成的水。

传统的酰胺键的合成是通过一分子的羧酸和一分子的胺直接进行脱水反应，反应生成一分子的水[5]。但是这个方法需要在高温下进行反应，它的反应条件十分严格，然而对于底物结构中具有很敏锐的反应来说，是不能够反应的；并且此反应的转化率低、纯化也非常困难。

图1.1 传统酰胺键的合成方法

羧酸和胺在没有任何催化剂存在的情况下，可以通过热处理形成酰胺，反应温度通常在140℃以上[6]。这种热分解反应的确可以得到目标酰胺产物，但是有时在文献中并不会研究和讨论。一般情况下，这个形成酰胺键的方法涉及到原材料的动力学拆分，而不是一个合成的问题。以此作为反应背景，在一定条件下提出了催化剂的重要性，加入催化剂通常可以进一步提高反应的单元速率。在较低的反应温度下，热酰胺化通常是忽略不计的，产物的形成可以单独归因于催化的作用。

1.1.2 混合酸酐法

因为碳酸上羰基的亲电性低于羧酸上羰基的亲电性，所以氨基能够有选择的进攻羧酸上的羰基，形成酰胺。此方法有优点当然也有缺点。其优点为：反应速率较快、得到的最终产物比较纯等。这个方法的缺点是：不稳定、反应条件比较苛刻需要在低温和无水的条件下反应，并且最终生成的产物很容易产生消旋。

（1） 氯甲酸酯法

氯甲酸酯法主要是应用酸和氯甲酸乙酯或者氯甲酸异丁酯进行反应生成混合酸酐，然后再和胺进行反应合成酰胺。此反应中，如果酸的α-位的位阻较大或者连有吸电子基是，反应有可能会停留在混合酸酐形成的这一步，但是如升高反应温度，能够促进反应的进行。此合成酰胺的方法也可以用于没有取代基的酰胺的合成。