NAS的X射线晶体结构分析揭示了二维构象差异相对于150环相邻的活性位点的NA亚组之间： 组1 NAS采取开放150环的构象与一个150腔附近的活动现场，而组2 NAS显示封闭150环路。此外，分子动力学模拟提出了建议150环路和相邻的结合位点的循环可能比在晶体结构中观察到更灵活。 此外，最近的证据表明，150腔不仅存在于1 NAS也治疗NAS。9 这些发现清楚地提供的见解，可能有助于在设计新的钠抑制剂，靶的150腔。
神经氨酸酶可同时抑制甲型及乙型流感病毒，不易引起抗药性且耐受性好，是目前探索看就干化学治疗药物研究中的突破性进展此前，神经氨酸酶抑制剂是基于过渡态模拟水解唾液酸残基和组2 NAS结构信息设计。 自从发现了150腔近NAS的活性位点， 许多运动已经通过扩展现有的抑制剂的结构通过附加额外的组与一个合适的形状、尺寸的新发现的腔靶，和疏水性。 一般来说，胺和胍官能团的达菲和扎那米韦为化合物的生成基础，要么通过点击化学反应或酰胺键的形成。
1.2 Zanamivir
扎那米韦(Zanamivir)是澳大利亚Biota Science公司研发的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。由Glaxo Wellcome 公司开发生产并推向市场，商品名Relenza，用于治疗A和 B型流感病毒导致的流行性感冒，是治疗高致病性禽流感的有效药物。扎那米韦是第 一个神经氨酸酶抑制剂类流感病毒治疗药，它的研制成功，被专家们认为是治疗流感 方面取得的较大进展。[4]
Zanamivir 结构图
扎那米韦，化学名为4-胍基-2,4-二脱氧-2.3-脱氢-N-乙酰基-D-神经氨酸。扎那米韦的合成：起始原料为N-乙酰基-D-神经氨酸，引入2,3-不饱和键以及4-胍基，主要合成的路线都经过关键中间体7,8,9-三-O-乙酰基-N-乙酰基-2,4,-二脱氧-4α-叠氨基-D-神经氨酸甲酯。
合成路线：N-乙酰基-D-神经氨酸经过氯化氢甲醇溶液酯化得到N-乙酰基-D-神经氨酸甲酯，N-乙酰基-D-神经氨酸甲酯经乙酰化得到2,4,7,8,9-五-O-乙酰基-D-神经氨酸甲酯，
2,4,7,8,9-五-O-乙酰基-D-神经氨酸甲酯与三甲基硅基三氟甲磺酸酯反应环合得（3aR，4R，7aR）-2-甲基-4-[（1S，2R）-1,2,3-（三乙酰氧基）丙基]-4,7a-二氢-3aH-吡喃[3,4-d]噁唑-6-羧酸甲酯（化合物1），化合物1经三甲基硅叠氮基开环得到4α-叠氮基衍生物，4α-叠氮基衍生物经醇解选择性脱乙酰基得N-乙酰基-2,4-二脱氧-2,3-脱氧-4α-叠氮基-D-神经氨酸甲酯（化合物2），化合物2经过LINDLAR催化还原N-乙酰基-2,4-二脱氧-2,3-脱氢-4α-氨基-D-神经氨酸（化合物3），化合物3与氨基亚胺基甲磺酸反应得到扎那米韦。
扎那米韦是在阐明了NA分子机结构的基础上，利用计算机三维结构图形辅助设计的到的神经氨酸酶分子的抑制药。Waghorn 等认为扎那米韦是用过竞争唾液酶酸的活性位点而特异性的抑制甲型、乙型流感病毒神经氨酸酶活性，从而阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒经呼吸道扩散，达到抑制流感病毒的作用；扎那米韦抑制甲型，乙型口感病毒NA的IC50值分别为0.64~5.6nmol·L-1及0.79~7.9nmol·L-1。扎那米韦能通过降低流感发病的严重程度、减缓其传播速度而减轻流感的影响，于1999年被批准上市，是1993年金刚乙胺获准上市后第一个获得许可的流感治疗药物。但是该化合物极性大，生物利用度低，而且给药不方便，为利用特殊装置进行给药的的吸入剂。
扎那米韦C-4胍基也位于附近的150腔，可以作为一个强有力的晶体结构密切检查在设计特殊的修饰位点的特异性抑制剂Na。由这些结果和扎那米韦少耐病毒的鉴定，我们修正C-4胍组扎那米韦和评价对NAS的衍生物的活动。在与烷基化胍基扎那米韦在先前的结果相反，化扎那米韦类似物保持有效的抑制方面。合成C-4胍基修饰扎那米韦衍生物，扎那米韦是由唾液酸按照报告程序。通过采用偶联剂酸肿腿蜂扎那米韦迪诺集团直接耦合的综合化acylguanidines的初步尝试,如EDC hobt或HBTU，HBTU与HOBt，和bybop，导致产量低。为了解决这个问题，该合成路线是先形成酰基胍衍生物改性，其次是反应这衍生物与给予相应的N-酰基胍。最初，对1h-pyrazole-1-carboximidamide端区域， 一个guanidinylation试剂、保护与二碳酸二叔丁酯，其次，利用deprotona NAH然后n-hydroxysuccinimide-activated酸给的两种立体异构体的混合物的反应。值得注意的是，酰胺键的形成反应产率适中（40–60%）由于活性酸的分解对。此外，与酸的直接耦合失败。guanidinylation在THF弱碱性的条件下给酰基胍（75–87%），这是在酸性条件下进行（TFA在DCM）ORD化合物为一个单一的异构体以优异的产量。甲基酯在强碱条件下由于酰基胍组不稳定的低收益，并进一步试图提高产量是不成功的。考虑到酰基胍组潜在的不稳定性，甲酯保护组与乙酯取代，这已被证明是比更不稳定前基本脱下.此外，乙醇在体内释放的毒性较低，利于未来药物发展。因此，充分保护利用H2O甲醇摩尔当量达到–K2CO3（V / V = 1 / 4）0°C（表S1，进入7†）ORD最终产品在70–90%收益率。 以扎那米韦为模板的新型神经氨酸酶抑制剂分子设计(3):http://www.youerw.com/huaxue/lunwen_54624.html