摘要：替卡格雷是一种新型的，有选择性的，口服有效的，可逆的抗血小板药物。该药是作用于P2Y12的新型嘌呤受体拮抗剂，属于环戊基三唑并嘧啶化合物的抑制剂。本次实验研究主要是替卡格雷的制备方法以及工艺优化，本论文着重研究替卡格雷制备的重要中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成及工艺优化。但在实际路线设计中，根据情况优化路线选择合成4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶，以达到较优的制备方案。最终确定了以硫脲为原料，分别经过氮酰化、亲核取代、硝化、亲核氯代的制备合成路线，同时在反应过程中对投料比、温度、反应时间进行了研究对比，确定了较佳的工艺条件。通过一系列的工艺优化最终确定了一条较为安全、收率较高、操作简便的工艺路线。关键词：替卡格雷；抑制剂；4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶7753
Ticagrelor intermediates in 4,6-dichloro-2-(propylthio)-5-aminopyrimidine
Synthesis and process optimization
Abstract：Ticagrelor is a novel, selective, orally active, reversible antiplatelet agent. The drug is a P2Y12 purinoceptor antagonist that belongs to a novel class of compounds called cycl -opentyltriazolopyrimidine inhibitors. This experimental study synthesis process of ticagrelor and process optimization, and the paper focuses on an important intermediate in the preparation of ticagrelor 4,6-dichloro-2-(propylthio)-5-aminopyrimidine and process optimization. But in order to achieve the optimum solution preparation in the actual route design, I choice to synthesis 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine. Ultimately using the thiourea as the raw material, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine was prepared through acylation, nucleopHilic substitution, nitration, last of chlorination. In the reaction process the best reaction condition was determined by changing feed ratio, reaction temperature and time to optimum technology conditions. Through a series of process optimization, ultimately determine a more secure, high yield, easy operation process route.
Keywords：Ticagrelor; antiplatelet agent; 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
目 录
1 绪论 1
1.1 替卡格雷简介 1
1.1.1 替卡格雷的化学结构 1
1.1.2 替卡格雷的应用价值 2
1.1.3 替卡格雷的制备合成方法 2
1.2 本课题主要研究内容 4
1.2.1 4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的合成路线研究现状 5
1.2.2 4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的合成路线改进 6
1.2.3 合成路线的确定 6
1.3 反应原理 7
1.3.1 酰化反应 7
1.3.2 亲核取代反应 9
1.3.3 硝化反应 10
2 实验部分 12
2.1 实验试剂和仪器 12
2.1.1 实验试剂 12
2.1.2 实验仪器 12
2.1.3 试剂的物理常数 12
2.2 4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备 13
3 结果与讨论 16
3.1 氮酰化反应 16
3.2 亲核取代反应 17
3.3 硝化反应 18
3.4 亲核氯代反应 19
3.5 产物结构确认 19
4 结论 21
致谢 22
参考文献 23
附图 25
1 绪论
1.1 替卡格雷简介
替卡格雷(ticagrelor)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、有选择性的，口服有效的小分子抗血凝药。该药是作用于P2Y12的新型嘌呤受体拮抗剂，属于环戊基三唑并嘧啶化合物的抑制剂[1]。该药是通过可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2，P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后迅速起效，因此能有效减少急性冠脉综合征(ACS)患者心血管疾病（如心脏病等）的发生率，降低其死亡率[2-3]。 替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成及工艺优化:http://www.youerw.com/huaxue/lunwen_5825.html