3。1精子评估 13

3。2 病理学评估 14

3。3 cAMP含量、PKA 和PP蛋白表达水平 15

3。4蛋白表达分析 16

4。 讨论 17

结 论 20

参考文献 21

资助 25

攻读学位期间参与发表的论文 26

致谢 27

第一部分：研究背景 纳米氧化钛的生物学效应及毒理学研究进展

1。 纳米氧化钛的特征及应用

随着纳米技术的日益成熟，纳米材料应用于工业产品和日常生活中，如药品、牙膏、化妆品等，纳米科学已成为第二十一世纪的三大科学领域之一。纳米材料是直径为1-100nm的物质[1]，其中纳米氧化钛（TiO2）应用最广。由于纳米TiO2的特殊理化特性，它已被广泛地应用于太阳能电池、抗菌材料、污水处理、防雾、医学、食品和化妆品等方面[2-4]。

纳米TiO2的广泛运用也随之带来了一些安全问题，通过食品及防晒化妆品等的使用，人们不可避免的接触到了纳米TiO2，或进入体内，或与皮肤接触，其安全性评价和风险评估已成为毒理学研究的新课题。

2。 纳米TiO2体内的毒性动力学

2。1 染毒途径

纳米TiO2主要经呼吸道、表皮和消化道三种方式进入人体，并能在体内经由血液和淋巴组织液循环而侵入机体的其他组织器官[5]。呼吸道侵入包括吸入、滴鼻、气管内滴注；胃肠道吸收包括灌胃、口服；此外还有注射包括静脉注射、皮下注射、腹腔注射、皮内注射等均可进入体内。

2。1。1 表皮

由于TiO2在化妆品及护肤品中的广泛使用，其与人体表皮接触几率大大增加，安全性备受高度关注。皮肤是人体最大的器官，也是人体的第一道防线，表面上的角质层（SC）可以有效防止外界物体的侵袭，然而，纳米粒子可以穿透皮肤的表皮层进入真皮层[6]。Bennat[7]等的研究表明纳米TiO2可通过毛孔或毛囊渗入皮肤。Tan[8]等证实含纳米TiO2的防晒霜连续涂抹在志愿者皮肤表面后发现，纳米TiO2可进入其表皮及真皮层。但也有研究表明防晒霜中含有的纳米TiO2不能穿透完整的皮肤 [9]。

2。1。2 呼吸道

研究表明当纳米TiO2通过呼吸道侵入沉积时，其沉积机制和部位是由纳米颗粒的大小和所带静电量的数量决定的，纳米级别的颗粒会在肺分布[10]。临床研究证实不论是正常的健康者，还是呼吸道疾病患者，纳米颗粒的沉积率都比较高。图1显示了不同粒径的纳米颗粒在被人体用鼻吸入时，其在鼻咽喉、支气管、肺部的分段沉积[11]。Li等人的研究表明，将纳米TiO2对大鼠进行为期28天的滴注，大鼠肺部的一小部分纳米TiO2颗粒会进入血液循环，可进入肺部、肝脏和肾脏[12]。

图1 不同粒径的吸入颗粒在人体呼吸道的沉积[11]

2。1。3 消化道

纳米TiO2很早就被美国食品和药品监督管理局列为正规的食品添加剂，我国卫生部门也将纳米TiO2批准为食品着色剂。因此，纳米TiO2在糖果、口红、胶囊、牙膏等中广泛添加。Weir等人在口香糖和糖果中发现了大量纳米TiO2的存在[13]。我们实验室将不同浓度的纳米TiO2对小鼠进行灌胃处理30天后，发现纳米TiO2可导致活性氧（ROS）在脾脏的累积,引起脾发生了充血，淋巴结增生等损伤[14]。

2。2纳米TiO2的转运和分布源C于H优J尔W论R文M网WwW.youeRw.com 原文+QQ752-018766 cAMP-CREB/CREM通路及调控在纳米氧化钛致小鼠睾丸损伤中的作用(2):http://www.youerw.com/shengwu/lunwen_201424.html