3.1 不同反应体系对不对称还原效率的影响 8

3.2转化温度对不对称还原效率的影响 9

3.3 反应PH对不对称还原效率的影响 9

3.4最优条件下不对称还原6-氰基-3R-5R-二羟基己酸叔丁酯的体系反应时间进程曲线

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4. 结论 11

参 考 文 献 12

致谢 13

1. 前 言

1.1 阿托伐他汀合成技术的重要性

阿托伐他汀钙是一种用于降血脂药物的最新合成药物，可以降低心血管疾病的发生率和死亡率[1]，是一种医学界公认的临床效果显著优秀药物。化学合成法是合成阿托伐他汀钙片的主流技术，然而其合成成本高，反应条件苛刻，生产成本昂贵，在极大的程度上限制了阿托伐他汀钙的生产与推广。近年年来学者们通过不懈的努力使得生物催化法走上了阿托伐他汀工业化生产的舞台。生物催化法在选择性高的同时可以避免在生产过程中使用价格昂贵且对环境污染严重的化学催化剂。虽然生物催化工艺还存在着诸如产物的产率低之类的缺陷，但随着生物技术、尤其是生物信息学，酶工程等学科的飞速发展，生物催化法必将成为制药工业的重要手段。论文网

1.2化学合成法

化学小规模合成法即消旋体拆分法在20世纪80年代时首先被提出，先是合成消旋体，然后再对非对映体进行拆分。而旋体拆分法的最终产物必须要通过拆分才能获得，因此产物的产率不高。从经济性考虑是不可取的。

Braun等开发了非对映选择性醇醛缩合得到手性化合物。经过酯交换，选择性还原后得到含手性羰基的内酯。在该反应过程中涉及到了多个低温反应并且最终的转化率低，因此难以实现工业化[2]。

另外在化学合成法中，为了满足现代制药工业对手性药物光学纯度的要求，其生产条件苛刻，导致成本较高。20世纪80年代以来，生物催化在手性合成中由于具有反应条件温和、光学选择性高、环境友好的特点而越来越被现代制药企业所重视[3]。

1.3 生物转化与催化法

生物转化与生物催化提供了一种高效、温和、环境友好、选择性高的手性合成方法[4]，具有高对映体选择性与高区域选择性以及环保低耗等优点。羰基还原酶来源广泛易于获得，其普遍存在于细菌、酵母及真菌中，是一种高效的、价格低廉的生物催化剂。羰基还原酶可以将潜手性酮类化合物不对称还原为手性醇，该方法目前已成功被应用在化学制品、食品、农用化学品和制药工业等来制备手性醇。然而目前大多数的天然羰基还原酶都遵守Prelog法则，具有反Prelo法则的羰基还原酶[5]仍然十分的稀少。因此为了获得具有高立体选择性和催化活性的羰基还原酶，可以从土壤或其他环境样品中进行筛选分离。以不同的芳基酮底物作为筛选的选择压力，已成功分离得到催化前手性芳基酮性能良好菌株的实例，例如何春茂等以(R)-2-羰基-4-苯基丁酸乙酯作为底物，通过筛选的方法得到了菌株Bacillus pumilus，它可催化底物还原得到(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，产率和e.e.值分别可以达到74.5%和97%[6]。这种传统的从自然界筛选菌株的方法虽然相对繁琐费时费力，但在寻找催化新底物，特别是一些鲜有研究的大分子底物的羰基还原酶的过程中是不可替代的。文献综述

2．材料与方法

2.1 实验仪器

电子分析天平                                赛多利斯科学仪器（北京）有限公司 羰基还原酶不对称还原6-氰基-3R-5R-二羟基己酸叔丁酯合成条件的优化(2):http://www.youerw.com/shengwu/lunwen_81165.html