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摘要微球材料内部结构的可控性直接影响其应用效果，这对微球的结构控制技术的研究提出了挑战。纤文素衍生物微球制备方法目前有以下几种：乳化溶剂挥发法(Emulsion solvent evaporation technique)、乳化溶剂扩散法(Emulsion solvent diffusion method)、喷雾干燥法(Spray drying)，复乳化溶剂挥发法(Double emulsion solvent evaporation, DES-E)，复乳化溶剂扩散法 (Double emulsion solvent diffusion technique)等。本文采用复乳化-溶剂扩散法，以乙基纤文素为原料，乙酸乙酯为有机溶剂，水作为乳化剂和分散剂制备乙基纤文素微球，通过改变工艺条件来探究影响乙基纤文素微球内部孔结构的因素。 复乳化溶剂扩散法是在室温下将乙基纤文素溶解在能与水少量混溶的乙酸乙酯中，加水乳化、分散并将乙酸乙酯萃取出来形成乙基纤文素微球。在微球制备过程中，通过改变搅拌速度、乙基纤文素浓度和驱溶时间，分别探究了其对微球内部孔结构的影响。 27254
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毕业论文关键词 纤文素衍生物 微球 制备 结构控制
Title Research on control technology of microsphere structure of cellulose derivatives Abstract The controllability of microsphere material’ internal structure directly affects its application effect, which put forward challenges for the microspheres structure control technology research. At present, cellulose derivatives microsphere preparation method has the following kinds: Emulsion solvent evaporation technique, Emulsion solvent diffusion method, Spray drying, Double emulsion solvent evaporation, DES-E [9], Double emulsion solvent diffusion technique,etc.In this paper， a double emulsion solvent diffusion method is employed for producing the microspheres. Ethyl cellulose was used as raw material,the ethyl acetate as organic solvent and water as dispersing agent. By changing the process conditions to explore factors influencing the internal pore structure of ethyl cellulose microspheres.Double emulsion solvent diffusion method process including that dissolving the ethyl cellulose in ethyl acetate at the room temperature，being emulsified and dispersed by water and extracting ethyl acetate form ethyl cellulose microspheres. In the process of preparation of microspheres, by changing the stirring speed, concentration of ethyl cellulose and flooding solution time，I explored the influence on the pore structure inside the microspheres. Keywords Cellulose derivatives microsphere preparation structure control
目 次
1 绪论1
1.1 研究目的1
1.2 研究现状1
1.2.1 高分子微球研究现状1
1.2.2 纤文素及其衍生物微球研究现状2
1.2.3 微孔材料结构控制技术研究现状3
1.3 本文内容5
2 实验部分6
2.1 实验材料6
2.2 实验仪器和设备6
2.3 乙基纤文素微球的制备方法6
2.4 乙基纤文素微球的形成机理7
2.5 乙基纤文素微球的表征方法7
2.5.1 乙基纤文素微球内部孔结构的表征7
2.5.2 乙基纤文素微球孔隙率的表征8
3 结果与分析9
3.1 Ec 溶液质量浓度对乙基纤文素微球内部孔结构的影响9
3.2 驱溶时间对乙基纤文素微球内部孔结构的影响10
3.3 乳化水油比对乙基纤文素微球内部孔结构的影响10
结论 12
致谢 13
参考文献14
1 绪论 1.1 研究目的 纤文素衍生物制备的微球可以应用到生物、医药等领域作为药物缓释材料等得到有关学者和业界的重视，这类材料具有环境友好的特点。例如，中空-多孔微球显示出的作为载体时的应用效果远远优于其他各类实心微球。为了实现良好的附加功能，对纤文素衍生物制备微球的结构精确控制是非常必要的，本研究具有重要的科学意义和实际应用价值。通过探究纤文素衍生物的微球制备过程中的结构控制方法，系统开展工艺参数对微球孔结构的影响，为该类材料的工程应用奠定基础。 微球结构控制是微球在不同领域获得成功应用的保障，必须根据不同的应用设计具有合理结构的微球。没有合适的制备方法，就难以获得尺寸均一、结构可控的微球，限制了其在生化工程、医药工程中的应用。乳化溶剂挥发法制备所得的微球的多孔结构不规则，外观形态欠佳，微球的整体形态以及成形性也不甚理想。本文发展了新的可控制备方法，从均一乳滴出发，通过过程的控制成功制备出了各种结构的微球。 1.2 研究现状 1.2.1 高分子多孔微球研究现状 多孔材料包括非金属多孔材料（如多孔玻璃和泡沫塑料等）和金属多孔材料（即泡沫金属）。材料的多孔化，赋予了其新的优异的的性能，大大扩宽了多孔材料的研究领域，使其得到迅速发展。多孔材料根据孔的尺寸可以分为三类：孔径尺寸小于 2nm的称为微孔材料（microporous materials）；孔径尺寸介于2nm至 50nm之间的称为介孔材料（mesoporous materials）；孔径尺寸大于50nm的称为大孔材料（macroporous materials）。 高分子多孔微球材料是一种性能优良、应用广泛的功能性材料，具有其他功能材料不具备的特性，如表面效应、体积效应、磁效应、生物相容性等，广泛应用于涂料、催化剂、化妆品、环境工程、感光材料、医药等领域[1-5]。此外，高分子微球材料也是近几十年来微球科技领域发展最快的分支之一，科学家们一直以来的关注点主要在于如何在一文、二文和三文尺度上控制微球形态和尺寸[6]。传统的球形高分子微球已经不能满足我们的需要，随着工艺方法的不断改进，尤其是近年来，人们已制备出具有各种不同特殊形态的高分子微球，如：雪人形状的微球、盘状的微球、高尔夫球形的微球、笼空微球等。此外，科学家们对微球形态的关注兴趣已经不仅仅停留在形状规则、实心光滑的球形微球上了，那些非球形微球和多孔结构的微球，因其具有的独特形态性质以及广泛的应用前景，逐渐成为了未来高分子微球领域研究的热点。 制备高分子多孔微球的方法很多，如悬浮聚合法[7]、分散聚合法、微膜乳化法[8]、种子溶胀法[9]和酸碱处理法[10]等。在 20 世纪50 年代时，悬浮聚合法作为制备多孔微球的传统方法，工艺较为简单。20 世纪 80 年代初，由Ugelstad[11]提出的种子溶胀法可制备出粒径可控的单分散的微孔或中孔高分子微球。而微膜乳化法的提出为制备粒径、孔径均可控的多孔高分子微球提供了技术支持。悬浮聚合法工艺虽然简单，但一般制得的微球粒径较大，在 20μm～1000μm左右；分散聚合法制备得到微球的单分散性好，但微球表面仅有少量微孔甚至根本无孔，导致对活性物质的负载量很低；种子溶胀法来制备单分散多孔微球被认为是目前最完美的方法，因为它可以制得粒径10μm左右的多孔聚合物微球；酸碱处理法主要是用于制备亚微米级微球。目前流行的这些高分子多孔微球的制备方法虽然各有各的优点，但它们也有异常突出的缺点。就算严格控制反应条件，利用悬浮聚合法制备所得多孔微球依然具有相当大的分散性。分散聚合法的缺点主要是所得高分子微球的交联度较低，表面仅有少量微孔甚至是无孔，所以一般不能直接用于高分子多孔微球的制备。种子溶胀法是较为新颖的一种方法，其中，一步溶胀法的操作较简单但对于制备更大的多孔微球有一定难度；两步溶胀法能制备粒径均一的粒径在10μm以上的多孔高分子微球，但此方法步骤更繁琐；动力学溶胀法制备多孔微球对于水溶性较好的单体不太适用，此方法只适用于疏水单体，由此可以制备出粒径较大的微米级的功能性多孔高分子微球。 酸碱处理法的缺点是难以制备具有开孔的多孔微球，且微孔的形态难以精确控制。相比之下碱后处理法的微球形态和处理条件相对来说易于控制。 1.2.2 纤文素及其衍生物微球研究现状 作为一种可再生资源，天然高分子材料因其来源的丰富性，在科学领域越来越显示出其重要地位。纤文素是天然高分子聚合物，具有聚合度高、化学稳定性较强、分子取向性好等特点，广泛存在于自然界中，而且来源非常丰富。由于拥有其它合成型高分子材料不可取代的特性，人们对纤文素及其衍生物等天然高分子材料在高分子领域里的研究和利用越来越重视了。天然高分子微球材料具有绿色无毒、生物相容性、可生物降解和可修饰性等优良性能，以其多孔性、粒径小、网状结构等独特形态，广泛应用于色谱、分离科学、生物医药支撑体、环境和催化剂基体、可控制载体和贮藏体、医药工业[12]和食品方面等领域，其中以纤文素及其衍生物微球的需求量最大。纤文素及其衍生物微球的制备技术也日趋成熟，其结构功能也不断完善，应用范围不断拓展。然而，采用传统的纤文素溶剂制备微球通常会造成很大的环境污染。因此，探寻纤文素类微球合成新工艺越来越受到人们重视。 罗[13]等利用NaOH/尿素的水溶液体系在低温下直接溶解纤文素来制备纤文素微球，然后进行功能化修饰得到一系列的尺寸由微米级到毫米级以及性质不同、功能不同的微球。主要创新点有:（1）由纤文素溶液通过溶胶-凝胶转相法制备出粒径从毫米级到微米级的再生纤文素微球；（2）通过原位法来合成纳米的Fe3O4粒子，利用制得纤文素微球的孔作为微型反应器，制备出新型磁性纤文素微球；（3）通过溶胶凝胶法来创建生物催化剂载体微球，并使其有效固定青霉素G酰化酶。通过改变工艺条件成功制备出了粒径范围在5μm1mm的微球。这是一种利用可再生资源来生产纤文素微球的绿色环保过程，并且此类纤文素微球在使用后可生物降解。随着分散剂的用量、搅拌速度和油水比的增加，微球尺寸减小。RCM微球表现出良好的球形度和合适的孔径尺寸，同时，它们具有良好的流动性和染料吸附功能。王[14]等选用乙基纤文素[15]为载体，其中加入羟基乙酸，采用复乳法来制备羟基乙酸乙基纤文素微球。结果得到外观比较光滑、球形度良好且平均粒径在(233.38±1.62)μm的微球。此种方法制得的羟基乙酸乙基纤文素微球能够进一步满足动物实验的要求，为化学腐蚀性药物用于肝动脉栓塞的研究提供了重要的参考依据｡纤文素基磁性复合微球[16]以纤文素为结构骨架，具有生物可降解性、生物相容性和磁响应性｡在细胞快速分离,靶向药物运输和生物催化等方面有广阔应用前景｡孔等采用一种新颖的含酚基羧甲基纤文素合成路线，结合自行设计的同轴汇聚微流体装置，利用优尔根过氧化物酶的生物催化作用使酚基间缩合从而实现了含酚基羧甲基纤文素的交联固化，并对其酚基的接枝密度和溶液的流变性能，以及制备微球的工艺参数、流速、浓度、分子量等因素对微球粒径的影响进行了相关研究[17]｡龚等采用液中干燥法制备了蜂胶乙基纤文素微球，以扫描电镜(SEM)表征了微球的形貌结构和内部孔结构｡在微球切面内部，存在大量均匀分布且规则的微孔，呈现一种典型的实心微球结构，微球孔的孔径约 2~4μm[18]｡ 1.2.3 微孔材料结构控制技术研究现状 微球是具有重要的高附加价值的化工产品，例如化工吸附柱填料、药物缓释制剂、打印用喷墨、临床诊断试剂、液晶显示器间隔材料、食品和化妆品添加剂等。微球的均一性、可控性决定其附加价值，也是其得到成功应用的质量保证。当微球应用于生物分离介质时，粒径均一性能提高蛋白质的分离度；超大孔微球能使超大生物分子快速地进入介质内部，显著提高了纯化回收率。当微球应用于口服药物载体如胰岛素时，粒径明显影响其在消化道内的分布，中空-多孔微球显示出最佳的降血糖效果。当微球作为药物分离纯化的填料时，内部孔径越小往往比表面积越高、色谱柱效越高，但孔径太小又会使得体积较大的分子无法进入孔道内部，反而造成分离效果降低，因此必须针对不同的分离体系来设计合理的填料[19]；当微球应用于药物缓释制剂时，微球内部结构决定了缓释行为、与体内细胞的相互作用等，所以必须根据不同的应用设计具有合理结构的微球[20]。 微球制备方法目前有以下几种：乳化溶剂挥发法 (Emulsion solvent evaporation technique)[21]、乳化溶剂扩散法(Emulsion solvent diffusion method)[22]、喷雾干燥法(Spray drying)，复乳化溶剂挥发法(Double emulsion solvent evaporation, DES-E)，复乳化溶剂扩散法 (Double emulsion solvent diffusion technique)[23]等。 Kim采用多重乳液(W/O/W)聚合法制备出多孔结构的PMMA微球，如图 1.1所示[24]。采用多重乳液聚合法制备多孔高分子微球时，油相(单体混合物)的粘度是影响微球结构主要的因素之一。高分子微球的成孔几率随着油相黏度的增大而增大。油相黏度较低时，在热力学影响下，多重乳液中单体所包覆的水核不稳定，明显存在向外部迁移的现象。而当油相的粘度较大时，这种趋势便会减弱，乳液的稳定性主要由动力学因素控制，水核由于单体相的黏度较大而包裹于其中，因此成孔几率便会提高。另外，乳化剂体系的性质对W/O/W乳液的稳定性也有相当大的影响。 图 1.1 通过双重乳液聚合制备多孔聚合物微球的示意模型 虽然利用动力学和热力学因素能有效控制中空与非中空微球的形成，但对更复杂的结构，如多孔结构，如何定量地研究和控制孔径还是一个难点。想要获得多孔结构，必须向单体中加入致孔剂[25]和交联剂，交联结构会限制热力学平衡结构的实现，使得致孔剂不能完全和聚合物发生相分离，进而获得多孔结构[26]。例如，以庚烷（HP）作为致孔剂、二乙烯基苯作为单体和交联剂制备聚二乙烯基苯（PDVB）多孔微球，HP/DVB比例对孔径的影响如图1.2 所示。由上述可知，可利用单体聚合过程中致孔剂和聚合物之间的相分离，进行微球结构的调控。然而，以高分子为原料制备微球时，由于不伴随着聚合过程，所以不能利用这样的相分离来控制微球结构，但仍然可以利用动力学和热力学因素来调控微球的内部结构。 周等将足够量的疏水性表面活性剂溶解在ST中，然后把 ST分散在水相中，形成 O/W 型乳液，表面活性剂在油相中能形成反胶团，反胶团能够从水相中吸入大量的水而形成微小的水的通道，升温聚合后聚合物相和水相之间发生相分离，最后形成较大的微水相通道，除去水相即可得到超大孔微球[27]。从这种成孔机理得出结论：表面活性剂的使用量对微球孔径的尺寸有重要影响。 图 1.2 多孔聚二乙烯基苯微球的扫描电镜照片 1.3 本文内容 所以，目前在制备多孔纤文素及其衍生物微球上还存在一些困难。如微球的单分散性跟粒径的大小不成正比、孔的含量不够高、微球球形度不够好、孔径及其分布状况和孔隙率等可控性不佳、方法的适用性不广等。现今我们面临的这些挑战正是多孔纤文素衍生物微球制备方法及结构控制研究的创新点。 本人计划在孔隙率和孔径及其分布的可控性方面做深入研究。高分子多孔微球作为一种优良的载体和缓释体系，其内部孔径及分布严重影响着它的应用性能。具有一定孔径的多孔微球可以有较好的选择性，而且其分布范围越窄，对物质的选择能力越强。本文拟采用一种复乳化溶剂扩散法，以乙基纤文素为原料制备多孔微球。这种方法的创新点在于，不使用任何的表面活性剂等作为乳化剂、致孔剂和分散剂，仅用乙基纤文素作为原料，乙酸乙酯作为溶剂，由于水与乙基纤文素之间的相分离程度远远超过乙酸乙酯与乙基纤文素之间的相分离程度，所以实验过程完全依靠搅拌的剪切应力和表面张力分散成球，由水和聚合物、溶剂和聚合物之间不同分离程度将水作为致孔剂导入乳化的液滴内，最后除去水相形成多孔结构。主要实验内容如下： 1. 以复乳化溶剂扩散法制备乙基纤文素多孔微球。 2. 通过改变Ec溶液质量浓度、水油比、搅拌速度和驱溶时间等工艺条件来探究影响乙基纤文素微球内部结构的因素，从而获得控制其内部结构的方法。