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为了探究亚胺参与的催化不对称1,3-偶极环加成反应在构建手性咪唑烷螺氧化吲哚骨架[9]方面的应用，以及丰富多手性中心含氮杂环化合物的合成方法[10]，我们尝试在手性磷酸催化下，用靛红衍生的亚胺1作为亲偶极体与醛2和氨基酸酯3原位生成的甲亚胺叶立德[11]发生1,3-偶极环加成反应（Scheme 2）。出乎我们意料的是，此反应并没有产生预产物4（Scheme 2, eq 4），相反，我们获得了另一个化学选择性的1,3-偶极环加成反应产物5，而且取得了较好的对映选择性和非对映选择性（Scheme 2, eq 5）。更为重要的是，这种咪唑烷螺氧化吲哚骨架是很多生物活性分子的核心单元[12]，但这类分子的手性合成方法还有待开发。此意外的反应不仅实现了甲亚胺叶立德与亚胺的催化不对称1,3-偶极环加成反应，还首次实现了咪唑烷螺氧化吲哚骨架的对映选择性构建。
Scheme 2 Our investigation on employing isatin-derived imines as dipolarophiles
图2 我们在靛红衍生的亚胺作为亲偶极体上的尝试
2 结果与讨论
起初，我们以靛红衍生的亚胺1a、对硝基苯甲醛2a、氨酯3，在10 mol%的6a催化下，以甲苯作为溶剂，在25oC下发生的三组分反应作为模板反应，对亚胺与甲亚胺叶立德的化学选择性1,3-偶极环加成反应进行尝试。非常有趣的是，这一催化不对称1,3-偶极环加成反应意外地得到产物5aa(51% yield, 60:40 er, >95:5 dr)。为了进一步提高该反应的产率和立体选择性，我们又对反应条件进行了一系列筛选（Scheme 3），最后我们发现，模板反应在35 mol%手性磷酸6f催化下，以甲苯作溶剂，以硫酸镁作添加剂，在0℃下，取得最好结果(72% yield, 95:5 er, >95:5 dr)。
Scheme 3 Optimize the conditions of model reaction
图3 模板反应条件的优化
在完成反应条件优化后，我们在最优条件下对该反应的底物适用性进行了检验。首先，我们对靛红衍生的亚胺1进行了拓展（Table 1）。不同位置不同取代的靛红衍生亚胺都能取得较好的收率和较高的立体选择性（all 61-76% yields, >95:5 dr, 86:14 to 97:3 er）。具体地说，靛红的C5-C7位上不同取代的靛红衍生的亚胺都能发生反应（entries 2-7），但是在反应性和立体选择性上，C5位取代的靛红衍生的亚胺不如C6和C7位取代的靛红衍生的亚胺（entries 2-3 vs 4-7）。此外，还可以看出在苯基不同位点取代的底物能取得更好地结果（entries 8-11）。值得注意的是，N-苯基的靛红衍生的亚胺1l也能很好地适用于该反应，高效地获得相应的环化产物5la(71% yields, >95:5 dr, 96:4 er)。值得一提的是，靛红上芳胺片段各位点的不同取代基，无论是吸电子基还是给电子基，都能取得理想的结果（entries 13-15）。这里需要指出的是，在所有的反应中，只产生了一个非对映异构体，而且无产物4的生成，这表明了该反应具有良好的化学选择性和立体选择性。
Table 1 Substrate scope of isatin-derived imines 1a
表1 靛红衍生亚胺1的拓展a
entry 5 R/R1/R2 (1) yield (%)b drc erd
1 5aa H/Bn/MeO (1a) 72 >95:5 95:5
2 5ba 5-Me/Bn/MeO (1b) 61 >95:5 86:14
3 5ca 5-F/Bn/MeO (1c) 63 >95:5 87:13
4 5da 6-Br/Bn/MeO (1d) 61 >95:5 93:7
5 5ea 7-Me/Bn/MeO (1e) 72 >95:5 94:6
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