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中文摘要：他喷他多是由德国格兰泰公司与强生公司联合研发的一种新型口服止痛药。他喷他多对急性、炎性、慢性神经病理性疼痛模型都有良好的效果，其镇痛效用介于吗啡与曲马多之间。由于他喷他多应用广泛，拥有良好的市场前景，吸引了国内外众多实验室参与开发研究。从结构上看，它具有连续的两个手性中心，并且3-位上的苯基和2-位上的甲基处于anti-构型。因此他喷他多合成的关键是如何在合成中有效控制两个手性碳上取代基的立体化学。本论文基于他喷他多的众多合成路线以及aza-Claisen重排的方法学研究。利用aza-Claisen重排反应构建他喷他多的骨架结构，经过酰胺还原，末端烯烃的氢化和脱保护反应就可以得到他喷他多。6515
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关键词： 立体化学；aza-Claisen重排；不对称合成；他喷他多
Concise Synthesis of N-containing Chiral Drug Tapentadol
Abstract: Tapentadol was developed by Grünenthal in conjunction with Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development. As an analgesic, Tapentadol is indicated for the treatment of moderate to severe pain for both acute and chronic musculoskeletal pain. Its general potency is somewhere between tramadol and morphine in effectiveness. It contains two vicinal asymmetric carbon centers where represents the phenyl at C(3)-position with the methyl at C(2)-position. Therefore, the stereochemistry is the key point in the construction of Tapentadol. Based on the research of aza-Claisen rearrangement and the known processes for the preparation of Tapentadol, we present here our novel synthetic strategy in which aza-Claisen rearrangement is the key step to form the desired vicinal chiral centers. After reduction, hydrogenation and deprotection, Tapentadol was achieved in a concise approach.
Keywords: stereochemistry; aza-Claisen rearrangement; Enantioselective synthesis; Tapentadol
目 录
1 背景介绍 1
1.1 Tapentadol的简介 1
1.2 Tapentadol的合成研究概述 3
1.2.1 手性拆分 3
1.2.2 不对称合成 6
1.3 Aza-Claisen重排反应概述 8
2 Tapentadol反合成设计 11
3 实验研究与讨论 13
3.1 Tapentadol syn-非对映异构体的合成 13
3.1.1 E-式底物的制备 13
3.1.2 E-烯丙基胺的aza-Belluš-Claisen重排反应 14
3.1.3 Tapentadol syn-非对映异构体的合成 15
3.2 Tapentadol 消旋体的合成 17
3.2.1 Z-式底物的制备 17
3.2.2 Z-烯丙基胺底物的aza-Belluš-Claisen重排反应 18
3.2.3 Tapentadol 消旋体的合成 19
3.2.4 重排反应的优化 20
4 波谱数据 22
5 总结 26
附 录 28
参 考 文 献 29
致 谢 31
1 背景介绍
1.1 Tapentadol的简介
盐酸他喷他多（Tapentadol hydrochloride）（3-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐）（图 1）是由德国格兰泰公司(Grünenthal GmbH)与强生公司(Johnson&Johnson)联合研发的一种新型口服止痛药。其商品名为Nucynta。目前市售有他喷他多速释剂(Nucynta)和他喷他多缓释剂(Nucynta ER)，Nucynta的剂量规格有50、75和100mg /片，Nucynta ER的剂量规格则有50、100、150、200、250mg/片（图 2）。
图1 他喷他多(Tapentadol)的分子结构
图 2 Nucynta与Nucynta ER
Tapentadol是一种作用于中枢神经的止痛剂，具有双重作用机制：一种是通过激动单个分子内的μ-阿片受体(MOR)，另一种则是抑制去甲肾上腺素再摄取(NE)[1]。这两种作用方式可以共同发挥作用，通过两种涉及疼痛转移的不同生理途径来缓解疼痛。作为MOR拮抗剂，它可以结合并激活中枢神经系统的μ-阿片受体，改变疼痛的感觉、抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂，则可通过抑制去甲肾上腺素被再吸收入神经细胞来增加脑内去甲肾上腺素浓度，从而起到镇痛作用。