2。5 实验结果·10

2。5。1  25 °C溶剂中混悬结果·10

2。5。2  50 °C溶剂中混悬结果·11

2。5。3  单一溶剂平很溶解度表13

2。5。4  25 °C缓慢挥发结果·14

2。5。5  50 °C缓慢挥发结果·15

2。5。6  冷却结晶结果16

2。5。7  反溶剂结晶结果16

2。5。8  在加热和冷却时的相转变结果· 17

2。5。9  水份的吸附与解吸实验17

3总结 17

3。1 晶型研究情况 17

3。2 优势晶型的选择 · 18

3。3 图表 18

3。4 已知提高办法·28

3。4。1  实验过程方面28

3。4。2  实验仪器方面29

3。5对晶型研究的一些了解和展望·30

4致谢·33

5参考文献·34

1  绪论 

1。1研究目的

在1965年McCrone提出多晶型概念，即同一种分子在空间中填充、排列的不同情况[1]。固态晶格差异致使晶体差异，只是因为填充、排列方式不同就会致使固体物质在溶解度、溶出速度和本身自带的密度、硬度、熔点等的材料属性差异。这方面的应用很多，常见如家中可食用的蔗糖是晶体而棉花糖则是无定型，熟知的如坚硬的金刚石和软性的石墨就是一对“同质异晶”的代表。科学家发现这一性质在许多药物API上也存在，经过研究发现其稳定性、生物利用度、疗效、毒性等医用属性会随之变化。由此可证，多晶型现象会对固体药物疗效和质量产生巨大影响 [2][3]。

药物晶型按稳定性区分，可概括成稳定型、 亚稳定型和不稳定型几类 [4]。稳定型晶型对比其他两种晶型晶格能大、熔点普遍高一些、稳定性更好、 溶解度和溶出速率较低。 药物晶型在不同温度、湿度、溶剂、压力等实验条件下可能有转晶现象。晶型会对溶解度和溶出速率产生影响，根据科学家实验经验，普遍来说稳定型表面自由能低于亚稳型而且溶出速率较低，这就改变了生物利用度和药效。

原研药为稳定型但其溶解度差，溶出速率是限速步骤，通过多晶型筛选得到它的亚稳晶型就能提高生物利用度。而如果药典中给药晶型或市售晶型为无定型无法保证质量则可尝试通过改善晶型，这点在溶出速率不是限速步骤的固体药物中非常值得尝试。

就2015年药典[5]所示不到10%的固体药物标明给药晶型，目前我国药品环境形势低迷，在药效生物利用度和稳定性方面与国外有一定差距，药品质控关卡存在疏漏。一旦药物上市，假如出现晶型仿制药、药物API转晶影响药效的都是对目前市售药物的打击。雅培公司就有这种经历[11]，在1998年发现1996年公司上市药物利托那韦发生转晶，利托那韦II型结晶溶解度差，产品召回，此后，雅培公司在托那韦的专利申请方面加强布控，使得专利细化且分布广泛，包含各种亚稳态晶型，有效延长了专利保护期。国外经验教训背景下，晶型药物在中国受到高度重视，研究院、企业、高校纷纷开展工作。增强对晶型药物质量控制的目标下，药典（2015年版）附录（通则）中加入新文稿 [5]，当然光有《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》是不够的，晶型研究在中国市场药物质控过程中还是要落于实处，防止或控制药物晶型转变的条件势在必行。

本文就Mei025为研究对象，就晶体指纹、吸湿度、热稳定进行研究采取混悬结晶、缓慢挥发、冷冻结晶、反溶剂结晶和物理研磨等方法，观察原料药变化并及时表征，以期发现Mei025晶型药物API的多晶型。确定优势药用晶型，帮助提高药物的质量和工艺过程。