图1。5 Cu催化三氟甲基反应研究进展

图1。6 CF3SO2Na 参与的三氟甲基化反应

在药物中间体研究中含有自由C-H键的杂环化合物普遍存在于药物分子中，就像我们这里研究的咪唑并[1,2-a]吡啶一样，对吡啶环的进一步修饰引入三氟甲基官能团就会进一步提升药物的活性。过渡金属催化的碳氢键活化的三氟甲基化反应包括端炔的sp 碳氢键活化三氟甲基化反应、芳烃和杂环的sp2 碳氢键活化的三氟甲基化反应以及烯丙基sp3 碳氢键活化的三氟甲基化反应。这种直接官能化的三氟甲基反应具有诸多优点，所以使用无过渡金属催化的碳氢键活化反应代表了该领域未来的发展方向[12]。本文进行了sp2 碳氢键活化的三氟甲基化反应，以Langlois 试剂 (NaSO2CF3), 作为本反应的三氟甲基试剂, 它在过氧叔丁醇的作用下可以生成三氟甲基自由基。以Langlois 试剂参与的三氟甲基化反应反应不仅条件温和, 而且可使用的底物范围也比较广。关于该反应的机理，2012年,Sanford课题组和Beller课题组分别进行了对铜催化芳基硼酸和CF3SO2Na 的三氟甲基化反应机理的探究[13](图1。6）, CF3SO2Na 在TBHP的作用下生成三氟甲基自由基, 然后与铜盐结合进行三氟甲基化反应。

多篇文献也报道了SO2CF3Na 与TBHP同时使用，在室温下产生三氟甲基自由基然后与杂环化合物或芳烃，发生碳氢活化三氟甲基化反应。这类反应的反应条件要求低，而且反应区域选择性强，所以应用很广泛。

碳氢活化三氟甲基化的优势体现在原子经济性和对环境的影响较小，比较传统的合成方法，例如Swarts反应，需要在严格的反应条件下，而且限定的底物范围也比较小。

1。3 本反应表面活性剂的应用概述

过渡金属催化的交叉耦合反应，会由于电中性的有机分子的低溶解度使反应收率很低或不反应。在反应体系中加入表面活性剂后，表面活性剂在水相中形成胶束，由于胶束的两亲性，其会把三氟甲基化试剂和原料包裹在胶束中，使反应在胶束中进行，水溶剂只作为使分子趋于有序的宏观溶剂，反应的收率因此大大提升。综合来讲在进行碳氢活化三氟甲基化反应中使用表面活性剂以下优点：(1) 减少包含含氯溶剂在内的混合水溶剂的使用；(2）减少了催化剂的使用量；(3) 提高产率，与传统的提高反应温度有着相同效果；(4) 溶剂可以循环使用，减少了对环境的影响；(5)使反应中有机溶剂的使用量降低到最少，主要使用自然有机试剂，使绿色化学中的反应的环境因子相关量降低[14]。

在类似反应中，溶剂效应是反应影响产率的关键因素之一。表面活性剂的加入使反应在其形成的胶束中进行，解决了底物溶解度低的难题，同时不同的表面活性剂对同一个反应的催化效果也不尽相同，胶束的尺寸、形状以及对底物的“承载力”都是决定因素，尽管有一定的规律可循[15]，但很多时候表面活性剂的选择仍需进行大量针对性试验。

1。4 本论文的工作

本论文旨在探究咪唑并[1,2-a]吡啶的水相中碳氢活化三氟甲基化反应的条件优化。首先根据文献记载的通过1-溴代苯乙酮和氨基吡啶等为反应原料，在80°C下反应16h，经分离、提纯后得到2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶和其他五种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物。总共制备了5 mmol 2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶用于后面的碳氢活化三氟甲基化反应条件优化。其余五组仅进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的表征。来~自,优^尔-论;文*网www.youerw.com +QQ752018766-

第二阶段工作集中在水相中碳氢活化三氟甲基化反应的条件优化，控制反应条件变量，通过比较每一组的产率，筛选出最适合本反应的表面活性剂、氧化剂和金属催化剂，以尽可能提高本反应的产率。