1。2。4新型口服抗凝药的优势：

可口服，作用效果快，半衰期时间短是新型的抗凝药优点之一，达比加群酯在人体内达到血药浓度的时间大多在四个小时以内，可以使抗凝效果迅速呈现，所以相比华法林而言，在服药初期能不依靠药物（肝素类）桥接。此外，华法林药物的半衰期远远大于新型抗凝药，不能快速起效使手术时凝血功能过慢，药物桥接耽误手术时间，相比达比加群酯而言处于劣势。新型口服抗凝药还有一个特点是药物之间的影响较小，生物剂量效应影响不大，华法林等抗凝药由于结合位点较多，更容易与其他药物发生相互作用。还有一个优点是达比加群酯治疗范围广，适用于多人种，多年龄层，无论男女老少服用后效果没有什么差别，增加了服用者的依从性。其次，由于新型抗凝药的治疗范围广，不易与其它药物发生反应，而且抗凝治疗不通过抗凝血酶，所以没有必要实时监控凝血数据用来调整用药频率。最重要的是，华法林在抗凝治疗中常常引起并发症颅内出血，达比加群酯用药后发生颅内出血的频率较少。

对非瓣膜性心房颤动患者的抗凝治疗期间，达比加群酯和华法林的疗效和安全性进行对比。对某医院收治的54例住院及门诊随诊房颤患者的临床资料进行回顾性分析。结果华法林组31例中发生脑栓塞2例，死亡1例，死亡原因为心力衰竭，轻微出血5例。达比加群酯组23例中发生脑栓塞1例，轻微出血1例。结论为达比加群酯在非瓣膜性房颤抗凝治疗中可有效进行抗凝治疗，并有效提高患者依从性。

1。3亲核加成的方法

1。3。1 Michae加成

作为有机化学中经典反应之一——迈克尔加成反应是1887年由阿瑟·麦克尔发现并做出了系统性阐述。Michael反应的主要过程是，α，β-不饱和羰基化合物的碳碳双键受到活泼亚甲基化合物形成的碳负离子的亲核加成作用，使得活泼亚甲基化物发生烷基化。所以此过程也被称为Michael缩合反应或者Michael加成反应。其中，Michael 给体是指能够生成碳负离子的底物，Michael受体是指带有与拉电子基团共轭的炔烃或烯烃底物，而反应产物同样可以称作Michael加成产物。如今，Michael反应是活性π-体系与带有活泼氢的亲核试剂发生共轭加成的过程的统称。

图 1。1 反应机理

第一步：由于羰基是强吸电子基团，致使亚甲基中的碳原子具有较低的电子云密度，碱性条件下，会丢失质子从而生成较为稳定的碳负离子，后者再作为亲核试剂参与之后的反应。

图 1。2 第一步反应

第二步：R基是给电子基团，具有+I效应，使π电子云发生偏移。

图 1。3 第二步反应

碳负离子可以有两种进攻方式，即就是进行1,2加成，或是1,4加成，分别是2号，4号位上的C。由产物我们可以知道，1,2加成得到的产物中无共轭效应，氧负离子不能分散，不稳定，而1,4加成得到的产物，有共轭体系，负电荷能被很好的分散，生成比较稳定的碳负离子。 所以迈克尔加成反应实际上是不饱和醛、酮的1,4-加成反应。

20世纪上半叶在天然产物和药物的合成中被大量使用。例如（+）-Dihydromevinolin的全合成，是从红曲霉菌的发酵液中分离得到的天然产物，可以用作HMG-CoA还原酶的抑制剂，可用于生产降血脂药物；（-）-Baclofen的全合成，是GABAB受体的强激动剂，被命名为巴氯芬。30多年前，该药物已被广泛应用于临床上脑部或脊髓损受损所造成的多种疾病，包括肌张力障碍、肌肉痉挛和多发性硬化症等。

迈克尔加成反应实际上就是一个亲电的共轭体系和一个亲核的碳负离子进行共轭加成。