在本次毕业设计（论文）的课题的研究中，希望通过设计奥司他韦（达菲）类似物的衍生物来得到N1抑制剂。本研究将通过对奥司他韦即达菲的类似物进行化合物结构的改变，来得到一些达菲的衍生物。通过测试计算这些衍生物来得到一些N1抑制剂。达菲被认为是非常有效的NA结合抑制剂，所以期望设计的分子更可能显示出针对N1的生物活性。此外，达菲是批准的治疗流感病毒的药物，所以基于达菲的化合物可能在药物动力学和毒性方面有一些优点。

首先通过使用SYBYL软件等一系列的计算机的实验方法来建立和测试化合物三维的构效关系模型，然后对设计分子进行分子对接测试，选择打分高的分子进行分子对接表面的添加。最后对设计分子进行药代动力学的测试计算，得到设计分子的药代动力学的参数。

2 原理和方法

2。1 SYBYL和Discovery Studio软件

SYBYL软件是一个由美国的Tripos科技公司独立研发的软件。SYBYL软件主要可以被用于测试计算和研究药物。SYBYL软件集合是一个很重要的计算机辅助类的药物设计的软件。其能在药物的分子设计和研发等许多的方面发挥重要的作用。使用SYBYL软件集合，可以进行化合物分子三维的建模，可视化，比较、优化、多种分子力场的测试化合物等。这些有用的功能给研究人员开发药物提供了很好的平台。

SYBYL软件集合中内嵌了很多的能被用于分子力场的测试计算的功能模块。包括AMBER，Tripos,MM2和MMFF94等。通过SYBYL软件集合提供的有力的研究测试工具，研究人员可以在三维空间的水平上进行研究测试化合物。化合物的分子结构和化合物各种重要的性质能够通过计算得到。通过研究计算这种定量的关系进行设计和预测计算化合物分子的性质。SYBYL软件中有很多强大功能模块，为生物学家和药学家从理论研究到实验计算设计提供全面的解决方案。

Discovery Studio是由研发科学计算机软件的提供商BIOVIA公司独立研发的一款软件。其能被应用于生命科学计算预测领域。其在生物学和研发设计药物领域都有非常广泛的应用，为研究人员提供了非常优秀的研发平台。DS软件的主要的功能有蛋白、核酸的测试、预测计算与模拟蛋白质三维的结构、X-ray解析晶体结构、分子场力学的计算和计算模拟分子动力学、计算测试筛选化合物、化合物药代学ADMET性质预测、计算等。Discovery Studio应用在药物、生物、化学三大类学科。论文网

在本课题的研究中主要使用了DS 药物动力学ADMET功能。计算预测药物的吸收、药物的分布、药物的代谢、药物的排泄（ADMET）和药物的毒理性质能使用DS ADMET测试功能进行。很多ADMET性质如吸收水平、水溶性、血浆蛋白结合率、基于原子的疏水常数（ADMET_AlogP98）和极性表面积（ADMET_PSA_2D）等参数被计算。在药物的研发设计过程中，优化ADMET性质是非常的关键的。ADMET能预测计算药物动力学参数，在药物研究的早期的阶段就测试可能有问题的化合物。用这些测试模块能进行药物设计研究，同时能节省药物评估的时间。建立测试计算模型使用来源于大量的文献的报道和实验的数据，同时研究人员对这些模型都进行了许多广泛的实验测试验证。 

在本课题的研究中使用SYBYL软件集合和Discovery Studio软件提供的强大功能，能提高研究和开发药物分子的效率，减少药物研发测试的周期，并且节省研究开支。因此，在本课题的研究中将采用SYBYL软件和Discovery Studio软件作为研究工具。

2。2 原理

2。2。1 三维定量构效关系

三维构效关系方法对于设计药物来说是一个非常实用的方便的方法。研究人员常通过使用3D-QSAR方法来进行研究化合物的物理的相互作用，包括范德华力等。3D-QSAR通过使用被测化合物分子的物理和化学性质研究分子间相互作用。