3 总结与展望 19

参考文献 19

致谢 21

1。引言

1。1研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为一种典型的神经退行性疾病因其发病机制不明，患者表现出记忆障碍、失语、失认等特征而受到越来越多人的关注。据世界阿尔茨海默病2015年的报告显示：在世界范围内，有超过4600万人患有老年痴呆症，这已经超过了西班牙的人口数字。预计这一数字将近20年翻一番，2030年达到7470万，到2050年达到1。135亿。仅在2015年全球约有990万例新发痴呆患者被诊断——大约每3秒钟就有1例。而痴呆患者中，有50%-75%的为阿尔茨海默病患者。在美国，年龄在65岁以上的老年人中，九分之一的人为阿尔茨海默病患者，在去世的老年人中，每3人中就有1人曾经被诊断患有阿尔茨海默病或者其他类型的痴呆疾病。而中国的形势更加严峻，不仅患有阿尔茨海默病的总人数居世界第一，而且患病速度也是最快的国家/地区之一。在2010年，有569万中国人被诊断为阿尔茨海默病患者。此外，随着人口老龄化的加剧，AD患病率也逐年增高，其所带来的社会负担也越来越沉重。2010年全球因痴呆的经济付出为6040亿美元，已经超过了癌症和心脏病的经济付出。2015年痴呆症的全球社会经济成本估计为8。18亿美元，到2018年将会变成一万亿美元。据统计，所有痴呆症患者中有58％生活在目前被世界银行分类为中低收入的国家。毫无疑问，阿尔茨海默病不仅是一种严重威胁人类生活质量的公共健康问题，还是制约国家经济发展的沉重枷锁，研究如何治疗阿尔茨海默病具有非常重要的临床意义。论文网

自噬（autophagy）是细胞通过溶酶体降解长寿命蛋白及功能异常的细胞结构的过程，是一个受严格调节的细胞内容物的降解和再循环过程。当自噬被诱导后，来自内质网或细胞质的膜泡形成双层膜，将细胞浆中的蛋白质和功能紊乱的细胞器包裹，形成自噬体，在微管的作用下，自噬体到达溶酶体，外层膜与溶酶体膜融合，内膜包裹着底物进入溶酶体被降解加工。目前多数证据表明自噬是一种亲生存而非亲死亡的机制，是一种神经保护反应，自噬功能异常可以导致一些疾病发生[1]。细胞自噬途径可以清除错误折叠蛋白和异常蛋白聚集物如β淀粉样蛋白和α-突触核蛋白等，而神经退行性疾病常伴随出现细胞自噬功能障碍[2-3]。活化细胞自噬或许可以成为相关疾病防治的策略之一。

亚精胺（Spermidine，Spd）是普遍存在于组织细胞中的一种具有生物活性的低分子脂肪族化合物。由于亚精胺是一类带正电的烷基胺类聚合阳离子，极易与带负电的分子DNA、RNA和脂质等结合发生反应[4]，因此细胞内的亚精胺主要以结合形式存在，而游离态的亚精胺含量较少[5]。研究结果表明，在神经系统退行性疾病动物模型中，适宜浓度的亚精胺药物补给对疾病治疗有着较好的功效。由于亚精胺是一种天然存在的多胺，生理含量的亚精胺具有天然、有效、安全和无毒性作用等优点，因而将其作为药物开发具有一定的应用前景。近年来研究发现，在酵母、蠕虫、果蝇和老鼠等模式生物细胞中已证实亚精胺能快速的诱导自噬，其诱导和增强自噬的特性受到越来越多研究者的关注[6-10]。

1。2研究现状与趋势

2。实验部分

2。1动物与材料

2。1。1动物与药物

    APPswe /PS1dE9双转基因小鼠表达嵌合的小鼠/人淀粉样蛋白前体蛋白APP瑞典型突变基因（APPswe）和人早老素1（PS1）第9个外显子缺失突变基因（PS1dE9）。这两种突变均与早发型阿尔茨海默氏病有关，因此常用于构建AD小鼠模型。APP /PS1双转基因小鼠14只和同笼背景野生型（wild type，WT）对照小鼠13只，均为6月龄雌性小鼠，由上海南方模式生物研究中心提供。动物饲养于杭州师范大学动物中心，室内保持12h光照，12h避光循环饲养，给予标准饲料和饮用水，且控制室内温度为（22±1）℃、相对湿度约40%。亚精胺药物由Sigma公司提供，CAS号码124-20-9，保存于-20℃冰箱内，使用前室温融化。