2.4.1 比较分子场方法──CoMFA 8

2.4.2 比较分子相似性指数方法──CoMSIA 8

2.5 药物代谢动力学 9

2.6 研究方法概述 9

2.6.1分子结构的搭建及优化 9

2.6.2公共骨架的选取以及分子叠合 9

2.6.3 建立训练集、测试集和CoMFA、CoMSIA模型 9

2.6.4 测试集活性的预测 10

2.6.5 新分子设计、分子对接及药物代谢动力学 10

2.6.6 GALAHAD药效团模型的建立及虚拟筛选 10

3. 3D-QSAR模型结果分析 11

3.1 研究对象 11

3.2 分子叠合 15

3.3 PLS分析结果 16

3.4 训练集化合物的预测 17

3.4.1训练集化合物CoMFA模型的预测 17

3.4.2 训练集化合物CoMSIA模型的预测 18

3.5 测试集化合物的预测 20

3.5.1 测试集化合物CoMFA模型的预测 21

3.5.2 测试集化合物CoMSIA模型的预测 22

3.6 CoMFA模型三维等势图 23

3.7 CoMSIA模型三维等势图 24

3.8 新分子的设计 26

3.8.1 蛋白准备与分子对接 26

3.8.2 药物代谢动力学 31

3.9 GALAHAD药效团模型与虚拟筛选 33

3.9.1 分子刚性叠合与药效团识别 33

3.9.2 选择最佳药效团模型 33

3.9.3 最佳药效团模型分析 34

3.9.4虚拟筛选 35

3.9.5 虚拟筛选结论 35

4. 结论 36

致谢 37

参考文献 38

新型抗H1N1禽流感病毒药物分子3D-QSAR研究及设计

1. 前言

1.1 研究背景与目的

禽流感，我们通常简称为流感，是由正粘病毒科RNA引起的呼吸道疾病。近年来，禽流感先后在一些国家爆发，并日趋严重，因其在全球快速扩散，使它成为全球流行的人类疾病，引起了世界各国的广泛关注。如今，尽管我们对流感分子和细胞方面的认识都有了显著的提高，但是由流感病毒引起的急性感染事件却一再发生。在1997年和2003年爆发的H5N1[1]、2011年爆发的H1N1和2013年H7N9，都使得公众对禽流感提高了警惕[2]。从2003年年末开始，就发现有121件禽流感病例，迄今为止，有1.5亿左右的禽鸟因感染了禽流感而死亡，造成了相当大的经济亏损，约人民币30亿左右。2017年2月6日至12日一周，全国报告中显示有69例人感H7N9，在这69例中有8人死亡；2017年2月12日至14日，全国疫情呈现下降趋势，从目前情况看，H7N9禽流感患者总体病死率约为40%。数百万人受到这种疾病的影响，流感的蔓延正持续威胁着全球公共卫生，因此，禽流感的预防和控制已成为全球关注的焦点。本文通过新型抗H1N1禽流感药物分子3D-QSAR研究及设计，旨在了解禽流感的研究进展，为它的防范控制给与适当的依据。