许多微生物，通过裂解其末端细胞轮廓上的糖缀合物，是其传播的关键一步。流感病毒的传播可以通过催化过程的抑制作用减弱，从而防止细胞表面和自聚体新生病毒粒子的释放。因此，由病毒引起的神经氨酸酶抑制剂对于流感的治疗和研发新的抗流感药物都是一个有吸引力的目标[3]。达菲[4]和扎那米韦[5]如图1.1所示，是现在医治抗禽流感药物中仅有的两个神经氨酸酶抑制剂。一些新型抗流感病毒药物分子通过修饰扎那米韦的骨架，现已发展到以150-腔为目标[6-10]。方等人，使用各种取代基对扎那米韦的C-4胍基部分进行N-烷基化反应，但由此产生的衍生物对微摩尔含量的H1N1神经氨酸酶抑制剂仅仅表现出中等水平的抑制活性。冯伊特斯坦等人表明抑制剂能延长取代基在唾液酸衍生物C-3位以（对甲苯基）烯丙基组锁定由X-射线晶体学确定的开放形式神经氨酸酶抑制剂中灵活的150-环[8]。

扎那米韦结构图

探索新的抗禽流感药物分子的重要性不言而喻，但传统的新药研发是盲目的。在众多的化合物中选出活性高的新药化合物分子，这个过程中会消耗相当多的人员、物料、时间以及金钱。如今，计算机辅助药物设计这个方法，能很好地弥补传统方法带来的不足，通过构建计算机模型、预测受体和生物大分子间的联系，由此为依据来设计新的活性高的具有抗流感能力的药物分子。该法可以设计和优化先导化合物，通过对扎那米韦衍生物结构的改造，来研究新型抗H1N1禽流感病毒药物分子。因此，我的毕业设计课题对禽流感的防治有相当重要的意义。

1.2 研究现状与进展

从上世纪九十年代以来，伴随科技的快速崛起，药物设计来到了合理设计这一全新的进程。它是以多方领域的研究成果为依据。根据在这些学科领域中得知的药物设计靶点如受体、核酸，并将其化学结构特征作为参考，从而设计出新型药物分子。在这个阶段能赢得如此大的突破，计算机辅助药物设计在其中发挥的作用不容忽视，它成功的例子如下：在1994年上市的青光眼治疗药物碳酸酐酶抑制剂是由SBDD方法设计的；计算机辅助药物设计在已上市的4个HIV-1蛋白酶抑制剂的研究开发过程中起到了至关重要的作用；用于治疗偏头痛的药物5-HT1D进入了临床三期[11]。此外，计算机辅助化学在抗禽流感病毒方面同样做出了巨大贡献。

经过大量的临床研究和实验，发现扎那米韦能对禽流感病毒的预防、治疗和高死亡率进行有效控制，能帮助养殖户大大减少损失。扎那米韦具有抗病毒活性，它普遍存在于各微生物中，在病毒复制过程中，可直接与有些活性酶结合以降低酶的活性，阻止禽流感病毒的蔓延。扎那米韦对病毒在动物体内的复制十分有效，它的作用机理是抑制核酸与蛋白质合成，从而阻断宿主细胞表面的糖链，使病毒不能聚集在一起。为了使携带病毒的细胞死亡，就要阻止蛋白和病毒的结合，来抑制病毒在动物体内的复制。扎那米韦还具备增强免疫能力的功能，可以扰乱细胞的有丝分裂，使细胞活性增加，增强细胞繁殖能力。扎那米韦是抗病毒药物中为数不多的无显著免疫作用的药物。扎那米韦的吸收速度快并能迅速到达全身各组织，在动物组织中表现出较高的药物浓度。扎那米韦进入人体后，四十五分钟达到最高血药浓度，随后浓度会逐渐减少，九小时后浓度的下降就会十分明显，一天后绝大部分的药物就可经肾从体外排泄。

近年来的研究方向主要是先对扎那米韦的基本结构进行修饰，如修饰为N-酰基-1，2，3-三唑扎那米韦衍生物、酰基胍扎那米韦衍生物，然后再对修饰好的结构进行改进，通过增添活性基团，来改善扎那米韦抗禽流感的抑制活性，并且总结出了扎那米韦衍生物的重要构效关系：在N-酰基胍组中，其抑制活性随碳链的延长而减弱；在N-酰基-1，2，3-三唑组的三唑部分引入一个环己烷，能使其对H1N1神经氨酸酶产生的抑制效力最大；扎那米韦酰基胍衍生物比相应的N-烷基化衍生物有更好的抑制效力，其中在酰胺部位引入一个内部的硫原子有最大抑制效力，更深层地支持了疏水作用对增强其抑制能力的重要性；同时，扎那米韦与帕拉米韦、拉尼米韦等抗禽流感病毒药物分子的结构相似，许多衍生物的探索成为现在研究的主要方向[11]。