摘要：药物的晶型，即为药物的固体形态。药物的晶型可以直接影响药物的外观、生物利用度及稳定性,是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一，因此药物的多晶型成为了药物研发中的热点课题。本研究中的瑞舒伐他汀钙是选择性HMG-CoA 还原酶抑制剂，临床可用于高脂血、高胆固醇血和动脉粥样硬化的治疗。其现有晶型为无定形态和两种结晶形态，市售的瑞舒伐他汀钙为无定形态，其稳定性差，吸湿性高，不利于药物的生产及保存，并且对药品质量控制造成一定困难，其他两种结晶形态的溶解性低，药效较差。本课题选择不同溶剂，通过重结晶方法筛选瑞舒伐他汀钙的新晶型。产物通过X射线粉末衍射及热分析手段进行分析。结果显示，在氯化钙存在的条件下，选择乙酸乙酯作为溶剂所得产物，为瑞舒伐他汀钙的新晶型。75161

毕业论文关键词：瑞舒伐他汀钙；药物多晶型；药物溶出度

The studyonthepreparation and properties of the new crystal form of Rosuvastatin calcium 

Abstract: The crystal form of the drug, the structure of the solid drug, is one of the important factors in the quality and curative effect of the drug, which could directly affect the appearance, bioavailability and the stability of the drug。 Therefore，many developers and researches have done a lot of work on the polymorphs of the drug Rosuvastatin calcium is a selective HMG-CoA reductase inhibitors, which can be used in the clinical treatment of hyperlipemia, hypercholesterolemia and atherosclerosis。 There are amorphous form and other two crystallization form of rosuvastatin calcium。 The commercial available form is amorphous, while its poor stability and high hygroscopic property restrick the production and storage of drugs, and resulting in the difficult control on drug quality。 The other two crystallization form have low solubility, and poor bioavailability。 Different solvent were selected in this paper, and the new crystal form of rosuvastatin calcium were screened through re-crystallization method。 The products were analyzed via XRPD (X-ray powder diffraction) and thermal analysis。 The results showed that a new crystal form of Rosuvastatin calcium could be prepared in ethyl acetate with CaCl2 。

Keywords: Rosuvastatin calcium; polymorphism of drug; dissolution

前言

药物多晶型( polymorphism) 指的是同一种药物采用不同工艺以及不同结晶溶剂生成不同空间结构的晶体，一般分为构象多晶型、假多晶型、构型多晶型和色多晶型。根据统计，美国药典（2000版）中有40％的片剂药品存在多晶型现象，而中国药典（2000版）中固体药物制剂占所有已收录的化学药品的80％[1]，所以这种现象在固体药物中是普遍存在的。据研究，同一种药物的不同空间结构的晶体会导致该种药物在其稳定性、溶出度、溶解度、熔点等方面产生明显变化，直接影响到该药物的生物利用度、均一性、安全性及稳定性。以血糖调节剂那格列奈(Nateglinide) 为例，其三种晶型B、S、H 在20℃环境下，放入100 mL PH为6。8的磷酸盐缓冲溶液(Phosphate Buffered Saline, PBS) 中，溶解度见下表[2]；

表1。 那格列奈三种晶型的溶解度

晶型 溶解度（g）

B 0。893

S 1。276

H 1。534

并且，李钢等[2] 发现了那格列奈不同晶型在稳定性方面的差异，其H 型晶体在 40 ℃左右会自动转变为X2 型，B 型晶体在受热条件下会逐步向 S 型转变。同时，溶解性的不同会影响药物在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终导致临床药效的差异。常用消炎药阿莫西林(Amoxicillin) 有含一分子水、二分子水、三分子水和不含水四种晶型，对这四种晶型做体外溶出实验，其实验结果见下表：