然而使用碳氢活化方法对α-氨基酸进行侧链修饰和改造的文献和依据并不十分充足。Kotha[5] 、Vilaró[6]、Cerezo[7]等人先后利用传统的Suzuki−Miyaura偶联反应对苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸（Tyr）和组氨酸（His）进行修饰与改造，得到一系列的苯丙氨酸、酪氨酸以及组氨酸的派生物。虽然反应能够得到相应的氨基酸派生物，但传统偶联反应对反应条件有较高的要求，预活化的起始原料，有限的耦合基团，较低的反应产率，都使得传统的交叉偶联反应，在氨基酸修饰与改造过程中有比较大的局限。

Preciado[8]等人完成色氨酸（Trp）及其衍生物的C-H键活化，得到一系列的色氨酸衍生物，可用于组肽的生产。该课题组的研究中，反应过渡态是带有Pd七元环的中间体结构，这种结构一般较难成型，不稳定，因此反应需要借助微波加速反应进程，条件较为苛刻，并不适用于其他氨基酸。

1。3  C-H活化的发展

在化学合成发展历史过程中不难发现，碳氢键的活化、碳碳键和碳杂键的生成是最强大通用的手段，尤其适用于天然化合物等小分子的改造和相关衍生物的合成。

早在19世纪末就有金属参与的碳氢活化反应，之后不断发展成基于多种过渡金属作催化剂催化碳氢键活化的反应体系。金属汞、镍、铷、钌、铀、钯、锆等[9-11]过渡金属均可用于碳氢活化过程，进而完成碳链骨架的延长和改造，如引入芳基、烷基、炔基等基团。相较于传统的偶联反应，导向基团参与导向的碳氢活化过程，可直接使碳氢键发生官能团化，操作更加简洁，反应条件更加温和，合成路线更加多变，逐渐引起更多研究者的兴趣。

导向基团顾名思义，就是使用某些特殊的基团参与到反应中，诱导反应在特定的位置进行，最终选择性达到C-H活化的目的。导向基团参与的反应大多会形成一类具有特殊结构的中间体（图1-1）。利用杂原子与金属催化剂的配位作用，形成环状过渡态，选择性地活化邻位或间位C-H键。

图1-1  导向基团导向的C-H活化反应

1。3。1  喹啉类导向基团

最早用于C-H键活化反应的导向基团是氨基喹啉类物质。在反应过程中，此类导向基团会形成以过渡金属为中心的杂环并环的中间体化合物（图1-2）。以此中间体为过渡态，对与过渡金属相连的C-H键进行活化，实现芳基化或烷基化过程。

图1-2  氨基喹啉类中间体

2005年，Daugulis[12]课题组最早研究的以8-氨基喹啉做为双齿导向基团，选择性地对苯环上的C(sp2)-H键以及不活泼的直链烷烃上的C-H键实现了芳基化（图1-3）。导向基团的参与，使碳氢活化反应对底物分子中C-H键选择性更高，大多以较难反应邻位碳氢键为对象，实现了邻位C-H键活化这一难题。

图1-3  导向基团导向的sp2 杂化的C-H芳基化

2010年，Daugulis课题组[13]研究了基于8-氨基喹啉为导向基的碳氢键活化过程，完成链烷烃的芳基化和烷基化反应（图1-4）。将官能团化拓展到烷基化和芳基化，底物也不局限于芳环C-H键，同样适用于链烷烃C-H键。并且使用8-氨基喹啉做导向基团对于链状烷烃sp2和sp3杂化的C-H键的烷基化能够达到较好的收率。此外，该反应使用某些无机碱代替化学计量的银盐，从而做到了无银条件下反应依旧可以顺利进行。在无银盐条件下能够保证足够的收益，这对反应体系是一个较为明显的改良，更适用于大量生产，更有可取之处。

图1-4    8-氨基喹啉导向C-H键芳基化和烷基化

2014年初，You[14]课题组使用镍作催化剂，通过8-氨基喹啉作双齿导向基团，研究了芳基脂肪酸类衍生物的未活化C(sp3)-H的芳基化过程（图1- 5）。基于C(sp3)-H键空间构型的特殊性，获得高产率的双取代芳基化产物难度很大，所以C(sp3)-H键的芳基化产物以单取代芳基化产物为主要产物。以芳基碘类试剂作为芳基化试剂的诸多反应研究中，大多使用钯作催化剂，该课题首次使用过渡金属镍作催化剂，配合芳基碘化合物完成了催化未活化C(sp3)-H键的芳基化。该课题组除了以芳基碘化物作为芳基化试剂外，还使用了芳基溴化物作为芳基化试剂，对芳基脂肪酸派生物进行C(sp3)-H键的芳基化研究。该课题组研究还发现，过渡金属镍催化剂可以应用于更宽泛的芳基脂肪酸衍生物的底物范围，可以作为更多脂肪族类衍生物碳链修饰的催化剂，对于脂肪族衍生物的修饰与改造，拓宽了一条新的发展思路。