3D-QSAR方法研究主要是以下两个要求：第一是化合物的活性在受分子形状的很大影响，这是分子进行三维定量构效关系研究的关键；(2)药物分子与受体之间有静电引力、氢键、疏水作用、范德华引力等相互作用。它能够从三维空间上反映出药物分子与受体间的互补性，更加准确地表明出他们之间的相互作用。

3D-QSAR研究分为受体结构已知和未知两种情形。如果我们已经知道了受体的结构，3D-QSAR能够给出化合物的分子结构特征，就可以研究出与之相应的抑制剂，也可以研究出底物与酶之间的相互作用，了解酶的活性部位机制。一般情况下，人们不知道受体的结构，可以用3D-QSAR研究配体与受体的相互作用，计算机图形会得出优势构象，表现出各参数间的效应关系，预测出合理的测受体图像，并带入QSAR方程预测同母体的化合物的生物活性。

2。2计算方法

2。2。1 SYBYL软件

作为合理药物设计的重要成员之一，目前，计算机辅助药物设计（CADD，Computer-AidedDrugDesign）被广泛地应用在新药研发领域。作为CADD领域的佼佼者，SYBYL软件已经获得国内外科研人员的广泛青睐，在药物设计领域占据着其重要的地位。SYBYL软件的一大特色是分子模拟，可帮助科研人员用来研究蛋白质的结构与功能，实现基于靶点的药物设计的愿望，为生物学家和药学家们提供从理论研究到实验设计全方面有效的解决方案。

分子建模的基础模块和工具SYBYL软件中都包含，可以实现分子结构构建、分子结构优化、比较，可视化的结构和相关数据，注释，硬拷贝，截屏和多种分子领域的研究。作为Tripos专业分子模拟的核心，SYBYL软件的基本功能是可以让科研人员认识分子结构和性质，着眼于新化合物分子的构建。可以实现分子表格（MSS）的整理和分析；SYBYL程序语言（ SPL）、搭建、优化和可视化；大分子和小分子结构的编辑和自定义设计药物框架的使用。

2。2。2 3D-QSAR研究方法

目前，3D-QSAR的研究方法主要有以下几种：比较分子场法（CoMFA）、比较分子相似性指数分析法(CoMSIA）、假设活性网格法（HASL）、距离几何学三位定量构效关系(DG3D-QSAR)、比较分子矩分析法（CoMMA）、虚拟受体(FR)、分子形状分析(MSA)等方法等。本次设计主要运用的是CoMFA和CoMSIA两种方法。

比较分子力场法(CoMFA)，通过阐明三维空间中分子的疏水性，静电场和立体场分布，选取这些参数作为变量进行回归分析。 CoMFA计算有以下三个步骤：第一，明确药物分子的活性构象，然后按照药物分子重叠的某些规则（通常是骨架重叠或场叠加）进行叠合。第二，定义重叠分子周围的分子场的空间范围，并使用矩形或圆形空间将所定义的空间匀称地分离成一定步长的格点。在每个栅格点上使用探针离子来评价晶格点上的分子场特性，并且可以在CoMFA分子中使用不同的分子场势能函数。第三，把化合物活性与分子场的特征之间的关系用偏最小二乘法（PLS）方法建立起来。

基本原理是，一组相似的化合物如果以相同的方法与受体位点相互作用，则其生物活性的强度取决于每种化合物周围的分子场的区别。这可以反映出药物分子和受体之间的非键相互作用。在1995年，原子指示变量（atom2basedidicatorvariable）的概念被Kroemer提出。首先，把特定区域的原子和网格点相互对应，根据笛卡尔坐标用来确定每个网格点的原子是否存在，因此将网格点定义不同的值，这些值就被称为原子指示变量。在比较立场分子分析法中，原子指示变量被用来描述空间场并以此计算空间相互作用能。与经典的L2J6212计算相比，引入原子指令变量可以使CoMFA在不增加信息容量的情况下，以较小的步长划分网格，可以降低噪声，并且提高模型的稳定性以及预测能力。最近几年来，由于科技的进步，传统的CoMFA被研究人员进行了大量的改进提高，其中包括分子叠加规则，分子场变量的选取，活性构象的确定，分子场势函数的定义等，在很大程度上提高和改善了CoMFA计算的成功率。