第一章 绪论

1。1 课题背景与研究意义

1。1。1 艾滋病的发展现状

艾滋病，又称获得性免疫缺陷综合征，自1981年首次在美国得到报道，之后在全球广泛传播，由于其危害性巨大，致死率高，因此在全球范围内得到特别重视。

据世界卫生组织（WHO）公布的最新数据，截止到2015年底，全球艾滋病感染者约有3600万人，新增感染人数约210万人，死亡人数约110万人[1]。

HIV病毒能快速地到达淋巴结或淋巴组织，因为抗艾滋病药物很难到达淋巴器官或者在淋巴器官停留很长时间而发挥作用，所以艾滋病只能暂时控制，难以完全治愈[2]。尽管现在人类已经做了长达数十年的研究，找到了成功率较高的结合治疗方法，但艾滋病在全世界仍然是危害公共安全的重大疾病，特别是在一些不发达国家。论文网

HIV病毒（human immunodeficiency virus,HIV）是引起人类感染艾滋病的关键因素，病毒侵入人体后，造成人体免疫系统遭受破坏，机体防御抵抗外来病毒能力大幅下降，因此使得其它各类疾病乘虚而入攻击人体免疫系统，形成多种临床症状。面对艾滋病，当今全球范围内预防和治疗艾滋病主要使用高效抗逆转录病毒疗法（HAART），此方法在1996年经提出使用后，艾滋病的死亡率显著下降，延长了艾滋病病人的生命[3]，在治疗艾滋病上起到较好的作用。在2016年中期，大约有1820万人接受了此类治疗[1]。高效抗逆转录病毒疗法使用了至少两种不同类别的抗病毒药物，比如PIs结合两种NRTIs，或者一种NNRTIs结合NRTIs [4]，不可否认，HAART治疗HIV-1感染取得了显著的效果，但是这种疗法还是难以阻止病毒在病人体内复制，长时间使用此疗法会造成耐药性发展，包括多重耐药性和交叉耐药性，依从性较差[5]，其产生的副作用甚至能危害生命安全。虽然，治疗艾滋病的药物已从刚开始时的高毒性、复杂性向低毒性、有效性方向发展，并且取得了效果，但是针对其存在的这些问题，研发新的抗艾滋病药物仍然是众多科研者现阶段一项艰巨的任务[3]。

1。1。2 抗艾滋病药物的现状

从1981年艾滋病出现到如今，艾滋病的治疗药物种类也越来越多。到现在已有23种化合物被批准用于HIV感染的治疗，它们被分为6大类：（1）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）；（2）非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）；（3）蛋白酶抑制剂（PIs）；（4）整合酶抑制剂（INIs）；（5）CCR5拮抗剂；（6）融合抑制剂（FIs）[6]。随着时间的延长，有些已上市药物的耐药性逐一被发现，许多艾滋病患者在经使用后出现耐药性，给他们的治疗又带来了新的困难。因此根据作用机理研发新的具有潜力的抗逆转录病毒药物对许多已产生多重耐药性的艾滋病患者来说尤为迫切。另外，降低副作用，提高给药方便性，也能促进药物的依从性，减少发生多重耐药性突变的机率，对延长患者的生命和改善生活质量有重要作用[6]。

尽管HAART治疗法取得了成功，能有效地降低感染机率，缓解病情，减少致死率，但是仍然存在一些突出问题和挑战，比如不能完全抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，药物长时间的使用造成了交叉耐药性以及较大的毒副作用[7,8,9]。因此，对于众多研究者们来说，研发高效低毒的新药非常迫切。文献综述

HIV病毒基因组编码三种酶：蛋白酶（PR）、逆转录酶（RT）和整合酶（IN）[10]，三种酶对病毒的复制都非常重要，针对这三种酶也成功地设计出了相应的抑制剂。美国FDA批准上市的大部分药物都是以PR和RT为靶点的抑制剂，由于在机体没有IN的功能类似物，使得其成为合理的设计靶点[11]，以IN为靶点的抑制剂不会损伤到正常细胞，从而减小了药物对人体的毒副作用。2007年10月，雷特格韦（RAL，MK-0518）作为第一个IN抑制剂批准上市，有关IN抑制剂的研究得到飞速发展，相关研究报道络绎不绝。IN抑制剂的低毒性、有效性对艾滋病患者的治疗能起到理想的效果。