蛋白激酶抑制剂可用于多种疾病的治疗。至今已发现了大量天然和合成的蛋白激酶抑制剂（PKI），其中多数是通过与ATP、肽底物或酶辅助因子等竞争结合激酶的ATP结合位点、肽结合位点或变构调节位点而起作用的。其中ATP-竞争性抑制研究得最多，这类抑制剂已经开发和正在开发成为治疗多种复杂性疾病的新药，其抑制活性依赖于它对ATP-结合口袋和它周围残基的内在亲合力，以及ATP分子对于激酶的特异性亲合力。目前ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂的研究主要是新骨架先导化合物的发现以及选择性和多靶点抑制剂的研究。23209
1基于结合口袋关键位点残基差异的选择性抑制剂设计
Vulpettia等人分解出38个组成激酶活性口袋的残基，这38个残基对于不同的激酶略有差异，这种差异正是目前许多选择性激酶抑制剂设计的依据。
另外，研究发现细胞周期蛋白依赖性激酶-2（CDK-2）的抑制剂通常对糖原育成酶激酶-3β（GSK-3β）的抑制活性也相当高，因此选择性的CDK-2抑制剂的设计首先要解决针对GSK-3β的选择性问题。论文网
2以激酶的活性和非活性构象差异为基础的选择性抑制剂设计
激酶有活性和非活性两种构象。目前己发现一些激酶抑制剂，除占据ATP结合位点外，还同时占据变构位点，一般将这种类型的激酶抑制剂称为Ⅱ型抑制剂（或间接的ATP竞争性抑制剂），而仅作用于ATP结合位点的抑制剂则称为I型抑制剂。由于变构位点的序列和结构保守性较低，因此，与I型抑制剂相比，Ⅱ型抑制剂具有更高的选择性。
Liu等人发展了一套设计新一代Ⅱ型蛋白激酶抑制剂的方法。其基本思路是以某个I型抑制剂为基础，在其尾部添加一个片段，该片段需要具有一个氢键给体和受体基团，以及一个疏水取代基，以占据变构位点。该工作组己用此方法在四种不同的I型抑制剂骨架上添加3-三氟甲基苯酞胺基团，设计出了一系列高亲合性的Ⅱ型抑制剂。[11]
3多靶点的ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂的研究
由于细胞的信号通路相互交错，单靶点PKI疗效可能不够理想，也有可能产生耐药性，于是多靶点PKI成为另一种研究趋势。多靶点PKI能作用于多个靶点、效率高、安全性好、抑制肿瘤效果显著。目前有关多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃，出现了一些新药，有的己经取得了重大突破性进展。[12-15]
     作为丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶， JNK 含有目前发现的所有11 类蛋白激酶的亚区，这些亚区构成了蛋白激酶的保守结构，它们能够与A T P 及底物结合，并文持蛋白激酶保守的三文立体折叠结构。同所有蛋白激酶一样，JNK 小的N 末端突出部分(主要是反向折叠结构) 起定位和结合ATP 的作用，较大的C末端突出部分(主要是螺旋结构)则起辨认底物和锚着Mg2+-ATP 上磷酸基团的作用。
JNK 最初被发现是一种特异性磷酸化核内转录因子c-Jun的激酶，并因此被命名为c-Jun氨基末端激酶，随后发现其他一些核内转录因子也是其下游底物，如Elk-1、ATF2、DPC4、NFAT4 以及ets-2 等，但一直对JNK 的胞浆底物知之甚少。近年来一些研究显示胞浆中的某些成分(如细胞骨架蛋白)可能也是其作用的底物，如Huang 等报道JNK1 对接头蛋白paxillin上的第178位丝氨酸残基磷酸化是影响黏附调控进而导致快速细胞迁移必不可少的事件。有趣的是，He 等人以FasR 刺激HT-29 细胞为模式，发现体内外JNK 都能磷酸化角蛋白8 分子上第73 位丝氨酸残基，而MAPKs 家族中的p38 和ERKs 蛋白激酶都不具有这种活性。通过氨基酸序列的对比发现：角蛋白8分子上第73 位丝氨酸残基附近的氨基酸序列与c-Jun分子上第63和73位丝氨酸残基附近的氨基酸序列基本相似。此外，研究还发现角蛋白8及角蛋白18分子上均含有c-Jun、ATF-2 等分子上决定JNK作用特异性和效率的特定锚着点，免疫共沉淀实验也表明JNK 能够与角蛋白8/18直接结合，因此角蛋白8/18 是一个新的JNK 胞浆靶分子。由于角蛋白特定位点的磷酸化会影响其分子结构、组装动力学以及与细胞内信号转导分子间的相互作用，因此JNK 对角蛋白磷酸化的功能意义可能在于调节JNK信号转导通路和/或调节角蛋白动力学。总之，此类JNK胞浆底物的发现具有重要的病理生理意义，因为它表明JNK信号通路的激活不仅具有调节核内基因表达的作用，还可能通过影响胞浆底物分子的结构与功能而直接、迅速地发挥其生物学效应。 选择性抑制剂设计国内外研究现状:http://www.youerw.com/yanjiu/lunwen_16162.html