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流感核酸内切酶抑制剂研究现状(2)

时间:2021-08-16 20:39来源:毕业论文
发现在吡索酚酸环(2)的6位上加入甲基对片段的效力几乎没有影响,而在2-位上添加甲基(3)有效地消除了活动。 这与使用类似MBP基序的其它内切核酸酶
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      发现在吡索酚酸环(2)的6位上加入甲基对片段的效力几乎没有影响,而在2-位上添加甲基(3)有效地消除了活动。 这与使用类似MBP基序的其它内切核酸酶抑制剂一致,这表明向羟基供体原子加入取代基α降低了效力.6位(4,5)中亲水取代基的添加是良好耐受的。 如在化合物6中那样向5-位加入羧酸部分提供效力增加,甲酰胺衍生物也是如此。 2(6位取代基)的其他衍生物产生适度的效力提高(8,9)。

吡喃酮环转化为N-甲基吡啶酮导致效力显着增加,如9和10所示。与吡喃酮相比,吡啶酮与供体氧原子相比具有更多的芳香性质和更大的电子密度。 配体的电子结构通常导致更大的配体碱度,这可以导致与硬路易斯酸性金属中心(例如内切核酸酶活性位点中发现的Mg 2+或Mn 2+)的更好的相互作用。在该初步SAR的基础上,综合可行的阐述是 使用吡喃葡糖酸衍生物作为MBP核心设计。 被认为是第1,第5和第6位的替代被认为是最容易接近的,并且被独立地评估。

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