1.4.4 与其他药物相互作用
葡萄柚汁能够提高洛伐他汀，阿托伐他汀等他汀类药物进行口服药物后的生物利用度以及药理作用，这能够引起肌病以及横纹肌溶解症特点的毒性反应，机理是他汀类药物和葡萄柚汁一起使用后会抑制肝细胞色素同功酶和他汀类药物的代谢清除率降低。。
和烟酸类抗高血脂症药物一起使用能够对顽固性的高胆固醇血症起到治疗的作用，因为其能使胆固醇的合成被抑制，LDL的受体合成增加，受体介导的LDL清除的升高；并且烟酸类抗高血脂症药物可以使代谢性的VLDL的产生数量下降，以此来达到减少LDL的产生的目的。另外实验研究表明，他汀类药物与贝特类降脂药吉非贝齐合用的时候相较于单独使用他汀疗效来的更好。
1.5 氟伐他汀的研发背景
    作为第一个他汀药物，美伐他汀是Endo等学者和研究人员于1976年从Penicillium citrinum中发现的[18]。实验表明，具有显着降低血清胆固醇(TC)水平的作用，但不幸的是，被一个未经证实的谣言扼杀，在谣言中说道该类药物可使大肠形态学变化，所以科学家们无奈只能终止了临床应用。日本Sankyo公司在而这之后开发出了普伐他汀(pravastatin,Mevalatin)，它是美伐他汀羟基化以及内脂开环后的产物[18]。在得到了普伐他汀的样品后，美国的Merck公司发现了普伐他汀具有降低血浆中血脂的作用，而后，该公司又发现了洛伐他汀(lovastatin,Mevacor,原名Mevinolin)，从其本土土壤的霉菌培养基里。在往后的时间中，经临床的大范围的研究，它们被证实其实是一种HMG-CoA还原酶抑制剂。随后，这个公司依旧在用和这个方法相类似的方式制备获得了辛伐他汀(simvastatin, zocor原名synvinolin)。瑞士Sandoz公司在94年第一次成功获得了完全由人工合成的他汀类药物氟伐他汀(fluvastatin，Lescol,原名SRI-62320)，此后美国的Warne-Lambet公司上市了阿托伐他汀(atorvastatin, Lipitor)，这个药物是就目前为止他汀类药物中分子量最大的[18]。西立伐他汀(cerivastain,Lipobay)是德国Bayer公司在97年上市了，它是合成的他汀中分子量最小的一个[4]。
羟甲基戊二酸是每一种他汀类药物的结构中都有的部分，这个部分是他汀类药物的活性结构，也有一些不是以羧酸的形式存在，那么这种他汀类药物的该部分就是羟基内酯的形式。若该部分为羟基内酯，那么该药物在进入人体后就会水解成与HMG-CoA还原酶特异竞争的酸，来使血清总胆固醇以及低密度脂蛋白(LDL-C)的浓度下降。因为每一种他汀类药物的结构都会存在着一定的不同，所以每种他汀类药物对于降胆固醇或预防动脉粥样硬化的功能都会存在着些许的不同。他汀类药物对于冠心病的预防、降低血清胆固醇的水平、中风危险性及死亡率的减少具有确切的疗效[11]。因为他汀类药物同代间的结构有所类似，所以它们无论是结构还是疗效都有许多的相似之处。
　　作为美伐他汀的衍生物，普伐、洛伐以及辛伐他汀之间的化学结构，分子量都有雷同之处，三者之间的药物动力学也是极为的相似，尤其是洛伐他汀以及辛伐他汀。两者的结构只差了1个甲基，同时，两者又都是以内酯形式存在的，所以相似的程度极高。而且普伐和洛伐的辅基只有在萘环上有些许的不同，普伐他汀是羟基，而洛伐他汀是甲基，普伐他汀组是一个主动的开放的盐结构，在肝脏以及小肠中的浓度相较于其他组织要多，因此，这个药物主要用于降低肝脏中的胆固醇。上述的3个他汀类药物并无本质的区别，但只有普伐有经过批准的新适应证：给予血脂水平正常(TC＜74.4 mmol•L-1)的冠心病患者服用，经实验发现，患者在服用药物后患有中风或短暂缺血性发作的几率明显的下降，使患者心肌梗死再次发作所导致的死亡率显著下降。这三个他汀类药物都可以导致胃肠功能紊乱、恶心、肌肉痛等不良反应及副作用，洛伐他汀通过肝脏进行代谢后剩余70%，普伐他汀代谢后剩余50%，在他汀类药物中这两个药对肝脏的影响属于小的。他汀类药物和烟酸肌醇酯合用会导致横纹肌溶解，并发肾衰等副作用[4]。 氟伐他汀含氟衍生物的合成研究(4):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_12784.html