1。2。3。2 (S)-N-BOC-3-羟基哌啶的合成

(S)-N-BOC-3-羟基哌啶((S)-NBHP)是合成抗肿瘤药物依鲁替尼的主要手性中间体。根据文献报道其主要合成方法有化学拆分法以及生物催化法[7]。

（1）化学合成法

根据文献报道，化学合成法的合成路线为：以3-羟基吡啶为原料，经5％铑炭催化加氢还原制得消旋3-羟基哌啶，消旋3-羟基哌啶再经D-酒石酸衍生物(2S，3S)-N-(4-氯苯基)-2，3-二羟基丁酰胺酸拆分得(S)-羟基哌啶盐。最后用“一锅法”，在三乙胺作用下将(S)-羟基哌啶盐与二碳酸二叔丁酯反应即可制得(S)-N-BOC-3-羟基哌啶，最终产率为40%，光学纯度99%[8]。从反应过程来看，拆分剂(2S，3S)-N-(4-氯苯基)-2，3-二羟基丁酰胺酸经酸化后析晶即可回收再利用，循环利用经济环保：采用“一锅法”制备(S)-N-BOC-3-羟基哌啶简化了反应步骤，提高转化率的同时也便于手性拆分剂的回收。根据化学合成法合成路线来看，合成过程中手性拆分剂可循环使用，反应产物的光学纯度高。但其缺点也十分明显，化学合成法最终产物的产率极低，且整个合成路线较繁复，合成成本较高。显然此法不利于(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的工业生产与制备。

（2）生物合成法 

第一个(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的生物还原合成物是从胡萝卜组织中与其他五种羟基哌啶一同被获得。它有合适的产量(73%)以及良好的立体选择性(95% ee)[9]。但是由于野生的胡萝卜根难以大量获得，1-N-BOC-3-羟基哌啶底物浓度非常低，故产品手性纯度偏低。由此可见，尽管单纯的生物合成法解决了化学合成法中的成本问题同时提高了产率，但却造成了合成产物的光学纯度降低，无法实际应用生产制备(S)-N-BOC-3-羟基哌啶。

（3）化学-酶合成法

 在历经了化学合成以及生物合成的方法尝试，总结两者的缺点与优点之后。研究人员采用了一种新的合成方法，即化学-酶法合成，将化学合成法与生物催化法相融合，取长补短果然获得了意想不到的效果。研究人员以3-羟基哌啶为原料，经叔丁氧羰基保护得到1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶经次氯酸钠-TEMPO氧化得到1-叔丁氧羰基-3- 哌啶酮[10]。1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮分别经150种酮还原酶(KRED)催化还原，优化反应工艺，最终研究出了一种高效、绿色的生物催化合成(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的方法[10]。1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮通过高通量筛选酮还原酶板的筛选，发现其中酮还原酶K198 可将1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮高效率地手性选择性转化为(S)-N-BOC-3-羟基哌啶[10]。运用化学-酶法合成(S)-N-BOC-3-羟基哌啶，即保证了反应产率，产品的手性纯度也比较高，同时反应过程相对简便易于操作。

1。3 本课题研究意义与内容

1。3。1 研究意义

如今，肿瘤已经成为一种让人们望而却步，闻之生畏的疾病。其中，恶性肿瘤更是人类身体健康乃至生命的杀手，一旦患上恶性肿瘤就如同与死神展开了一场拉锯战。面对如此严峻的挑战，研制开发新型药物就如同为这场战争准备有利的武器盾牌。而面对肿瘤疾病严峻的考验，手性药物俞发展现出了它的治疗优势。它能够靶向作用于肿瘤细胞，有效杀死威胁人类生命的肿瘤细胞同时保护了其他正常细胞。手性药物的治疗优势引起了研究学者以及社会的关注，这也带动了手性中间体的研制与开发。

抗肿瘤药物多为手性药物，手性药物的合成方法主要有外消旋体拆分法、化学合成法以及生物催化法。就外消旋体拆分法来看，需要先合成外消旋目标产物，找出合适的拆分剂对外消旋目标产物进行拆分。即便能够合成最终的手性产物，往往所得产物的产率极低不会超过50%。整个合成过程复杂且成本高，收效甚微。化学合成法与生物催化法相比，生物催化法因生物酶具有的高立体选择性、高效性、对反应条件要求低等等特性，故操作过程相对简便易于合成目标产物，成本低，污染少。但是单纯的生物催化尽管拥有许多优点，其产物的光学纯度却不高。我们可以将这两种方法结合取长补短，发挥生物催化法产率高成本低的优势以及化学法产物光学纯度高的优势。再对反应条件进行合理优化提高反应的速率同时降低反应污染，提高反应可行性增加反应的发展前景。 重组醇脱氢酶的分子模拟及其催化合成抗肿瘤药物中间体的研究(5):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_89149.html