图1.1 Koenigs-Knorr 化学反应式

1.3.2 Helferich反应

经过科研人员的竭尽全力的摸索，终于在二十世纪三十年代时，在合成方法上打破了传统的合成方法。反应的糖基供体还是乙酰溴代糖，催化剂由原来的银盐换为汞盐和锌盐（如POCl3、ZnCl2、H2SO4、SnCl4、FeCl3、AlCl3 及BF3•Et2O）代替。并且将溶剂换为极更大的溶剂（硝基甲苯、乙腈等）。Helferich反应就是用吡喃或呋喃糖的-OH和乙酸酐完全反应生成由乙酰基团保护的呋喃或吡喃糖，用酚和乙酰溴代糖发生反应，在催化剂不同的条件下，在高温125度左右下进行熔融反应1-2个小时左右，将所得产物进行冷却后倒入装有苯的烧杯里，再用氢氧化钠稀溶液和水洗去反应溶液中的酚，随后进行旋蒸除去溶剂，得到一种粘稠的液体，将此液体用乙醇重结晶，经后处理得到乙酰芳基型糖苷。如果将反应中的催化剂换为对甲苯磺酸，那么主要产物为β-构型的芳基型糖苷；如果催化剂换为无水氯化锌，则主要产物为α构型的芳基型糖苷，因为经过乙酰化保护的吡喃糖、呋喃糖上和氯原子相连的碳原子具有一定反应能力，反应过程中，C原子会和酸性催化剂发生络合反应并脱去起保护作用的乙酰基团，从而使吡喃糖或呋喃糖上和C原子相连的异头碳正离子具有足够活性去接受酚结构中的氧原子的亲核进攻，最后产生两种构型的糖苷。往往催化剂在构型的立体选择中起着十分重要的作用。如果是想得到α构型的糖苷，就应该选择无水氯化锌作为此反应的催化剂，由于立体选择性的原因，产物中难免还是会产生β-构型的糖苷，最后这种合成方法存在的最大麻烦就是生成的产物不是很多，一般有百分之七十不能形成我们所需要的产物。

Helfetich反应需要一个特别苛刻的条件，就是在高温的条件下进行熔融反应，只有这样反应才能进一步的发生。事情的发展往往是潜存危机的，糖在反应过程中总不是那么听话的全全反应。在高温熔融的过程中它就发生了碳化，严重的变色变质。可想而知产率自然就不会理想了。没有伤害就没有进步，正是不断地出现问题，才能逐渐的解决问题，这个反应同样是值得肯定的