病毒聚合酶复合物是新的抗病毒疗法的有吸引力的靶标。 因此，所有流感病毒株和亚型都是高度保守的，因此抑制剂对多种血清型具有广泛的疗效。 特别令人感兴趣的是，药代动力机制（学）对于病毒生命周期至关重要，在流感病毒家族的所有成员中都是保守的，并且没有人类的类似物。 通过灭活病毒聚合酶复合物的两个不同结构域之一，可以抑制Cap-snatching和随后的病毒复制：抑制PB2亚基上的5'-mRNA帽结合位点或抑制N末端内切核酸酶部分 的PA亚单位。

1.2研究现状与进展

1.3研究的基本内容

RNA核酸内切酶是本文的研究对象，在文献中我一共选取了57个分子以及对应的pIC50数值。在SY-X 2.0计算机软件中构建分子结构、命名、优化、叠合、建立3D-QASR模型并用Partial Least Square method（最小二乘法）进行数据回归分析、设计新分子、预测所设分子活性、分子对接。 

1.3.1 分子结构的建立与优化

使用SY-X 2.0计算机软件建立数据库Database后对所选57个分子一一画出结构，进行命名，最后进行分子优化。优化是通过正确选择力场、优化方法来得到合理的构象。

1.3.2叠合及建立模型、回归分析以及模型分析

分子叠合的过程中，可能需要多次的更换公用骨架，使得q2值最大并让其在3D-QSAR模型中与pIC50值拥有良好的线性关系，叠合的好不好在此项研究中更是显得重要。在选择叠合模板的时候，我们应当选择所选分子中活性最高的分子来进行叠合。通过观察模型中的线性工作图以及实际pIC50值与预测pIC50值的差值在进行调整骨架。回归分析的方法是用偏最小二乘法。使用抽一法来验证交叉并且记录其数据q2（理想值>0.5，最好>0.7），再进行数据回归分析，记录数据（R2、F、标准偏差等）。

q2值与模型的预测能力有着密不可分的关系，然后分析出模型的拟合与其他能力与性质，设定好最佳主成分数，进行回归计算。通过调整骨架和梳选分子，从而将原有化合物集分为训练集以及测试集。建立训练集模型后并用其预测测试集活性，从而验证该训练集模型预测能力。

1.3.3新分子的设计

通过CoMSIA和CoMFA模型，我们可以通过模型的结果分析来观察分析这些的分子结构对于其活性的利与弊，例如查看疏水场、氢键供体、氢键受体场等。凭借这些结果分析，我们可以在原本已有化合物的基础上设计出新的化合物。文献综述

1.3.4分子对接

选择配体蛋白后将设计的20个新分子与之对接，研究药物在蛋白的活性点的作用方式，从而可以确认两点：1、小分子配体活性的活性构象可以确认 2、配体在活性口袋中和周围的其他残基的作用方式可以得到认识。

第二章　软件介绍

2.1  SYBYL软件

SYBYL是一个基本的操作平台，亦或是一种开发平台，它主要基于配体的药物设计包括药效团概念、QSAR以及ADME。药物的设计主要是通过虚拟筛选和de novo设计。在SYBYL中，一共包括组合化学、结构生物学、信息学（生物信息学与化学信息学）这几个模块。在这个软件中，用户可以通过其内部分子表单来灵活的进行分析、计算、显示和分子的特性。SYBYL软件集合包含了用于分子三维建模的基础的功能模块和工具，使研究人员可以进行分子结构的搭建、比较、优化、多种分子力场的测试研究。SYBYL软件集合内嵌了多种分子力场的计算功能模块，包括AMBER，Tripos,MM2和MMFF94等。SYBYL 软件帮助科研人员探索蛋白质结构与功能，因此，通常被应用于生命科学方面。也正是这样，SYBYL软件为我们节省了不少人力、物力和财力，在医学界得到了一致的好评。SYBYL软件在进行分子对接时，能够自定义打分，用R-基团虚拟筛选的技术能够实现先导化合物的跃迁，R-基团虚拟筛选技术是为先导物找到活性好、质量高的新R-基团。化学库的设计，真正多样性、具有代表性以及合成可行性的化合物数据集可以在先导物识别与优化中加快识别活性小分子的速度。SYBYL软件提供的核心技术与工作流应用可以解决库的建立以及分子多样性提升等问题。在信息学中，可以从高通量与组合化学技术等现代研究方法产生的海量数据中提取有用的信息。如今，SYBYL软件已经成为 CADD 领域的佼佼者，获得了国内外科研人员的普遍青睐，在药物设计领域发挥着重要的作用。 流感核酸内切酶抑制剂的3D-QSAR及分子对接研究(3):http://www.youerw.com/huaxue/lunwen_80466.html