LAP家族蛋白与TARP家族蛋白相互作用国内外研究现状_毕业论文

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LAP家族蛋白与TARP家族蛋白相互作用国内外研究现状

AMPAR是膜上的属于离子型谷氨酸受体的一种离子型通道,在中枢神经系统中参与快速的兴奋性突触传递。突触传递的效能在很大程度上取决于突触后膜上AMPAR的数量和功能。目前的研究表明,中枢神经系统信息存储、学习和记忆,以及一些相关的神经系统疾病,如癫痫、缺血性脑病等的生理以及病理生理的基础是突触传递效能的改变[1]。跨膜AMPAR调节蛋白(Transmembrane AMPA Receptor Regulatory Proteins, TARPs)作为AMPAR的辅助亚单位直接参与AMPAR的转运,并具有调节AMPAR生物学功能的作用,这对突触可塑性研究以及一些兴奋毒性损伤的研究具有重要的意义。89723

第一个发现的TARP家族蛋白Stargazin最初是在stargazer突变小鼠中发现的。由于编码Stargazin的Cacng2基因内含子部位发生自发性的插入突变,stargazer小鼠的小脑颗粒细胞缺乏Stargazin蛋白,并且选择性的缺失AMPAR相关的电流,小鼠表现出癫痫,持续的点头和小脑共济失调[5]。由于Cacng2和在骨骼肌表达的电压依赖的钙离子通道亚单位γ1高度同源,所以最初Stargazin被视为一种钙离子通道的亚单位,称为γ2。已发现和Stargazin高度同源的蛋白包括TARP-γ3、γ4、γ5、γ6、γ7和γ8[6]。后来发现它们的功能与钙离子通道亚单位γ1并不相同,相反都与AMPAR紧密联系。研究者将表达具有这些同源结构蛋白的cDNA转染到stargazer小鼠的小脑颗粒细胞中,发现γ3、γ4和γ8这几种蛋白可以恢复stargazer小鼠小脑颗粒细胞中AMPAR相关的电流。因此,Tomita等人将这三种功能性同源蛋白和Stargazin--起定义为跨膜AMPAR调节蛋白[7]。最近的研究发现,γ7也能在小脑的颗粒细胞中提高AMPAR相关的电流,因此也将γ7纳入TARPs家族。论文网

4个跨膜区域和位于胞质内的羧基末端及氨基末端组成了TARPs的次级结构。TARPs所有亚型的羧基末端(C-末端)包含一个和PDZ结合的结构序列--TTPV/TSPC,其中TARP-γ2、γ3、γ4、γ8的羧基末端结构序列为TTPV,γ7为TSPC。在突触后致密区,TARPs通过这个PDZ结合区域和PSD-95蛋白结合。另外在体外,TARPs羧基末端磷酸化能改变突触AMPAR的活性。

AMPAR是由GluR1-GluR4四种亚单位组成的四聚体结构。免疫沉淀实验中发现,TARPs可以和AMPAR的所有亚单位结合。在内质网上AMPAR完成生物合成,首先由单体亚单位组合成二聚体亚单位,然后二聚体组成四聚体结构,TARPs和AMPAR的结合是发生在四聚体结构形成以后。但是到底有多少TARPs和四聚体结构结合,以及结合的部位在哪里目前还不明确。Vandenberghe曾经提出假说,认为TARPs和AMPAR的结合部位位于AMPAR的二聚体-二聚体接口,并且每一个AMPAR的四聚体结构结合2个Stargazin分子。后来Milstein等人的研究发现,和AMPAR结合的TARPs的化学剂量随内质网内TARPs分子数的多少而改变。目前最有可能的观点是,Stargazin作为AMPAR的陪伴分子,在内质网内和AMPAR结合,并帮助AMPAR完成正确的折叠和组装。然而和经典的陪伴分子不一样,在AMPAR生物合成完成之后,Stargazin仍然会结合在AMPAR上[10]。

TARPs不仅参与AMPAR转运的功能,生物化学和生物物理学的研究还表明,TARPs还具有调节AMPAR功能的作用,例如TARPS可以提高AMPAR对谷氨酸盐或者红藻氨酸盐的反应。

LAP(leucine-rich repeat and PDZ-containing protein,LAP)家族是一组进化上连锁相关的蛋白,包括Scribble、LET-413、Densin、Erbin、以及Lano。LAP蛋白在结构上十分保守,N端含16个LRR结构域,C端含4个PDZ结构域或一个PDZ结构域,有些或者不含PDZ结构域,而在LRR结构域和PDZ结构域之间,还存在两个LAP特异性结构域LAPSDa和LAPSDb,是LAP家族的标志性结构域,每个LRR结构域由23个氨基酸残基组成,PDZ结构域由80到100个氨基酸残基组成,该结构域可与其相互作用蛋白的蛋白C末端序列相互作用 [13]。在维持细胞的结构、调节信号传导通路、调控细胞的生长发育和分化等的方面,LAP蛋白发挥着重要作用。 (责任编辑:qin)