布朗斯特酸催化下基于邻亚甲基苯醌中间体的邻羟基苯乙烯与吲哚的反应(2)

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表3 温度对反应的影响 4

表4 催化剂的量对反应的影响 4

表5 反应的底物的扩展 5

1 绪论

1,1-二芳基乙烷骨架存在于许多具有生物活性的分子中（图1）。例如，化合物A具有抗乳腺癌的活性，化合物B具有抗肺癌的作用，化合物C对MCF-7肿瘤细胞具有细胞毒活性[1]。由于1,1-二芳基乙烷的衍生物具有重要的生物和药理活性，该类化合物的合成受到了化学工作者的广泛关注[2]。

1,1-二芳基乙烷的衍生物

在众多的合成方法中，Sigman课题组发展了一种简便高效的方法[3]。该方法采用邻羟基苯乙烯作为反应试剂，在Pd催化下异构化成邻亚甲基苯醌中间体，再进一步与芳香性的亲核试剂如吲哚、吡咯等反应，从而生成1,1-二芳基乙烷类化合物（图2）。

1,1-二芳基乙烷类化合物

然而，该方法采用贵金属钯作为催化剂，有可能会带来金属残留的问题，这在生物活性分子的合成中要尽可能避免。此外，金属催化的反应体系一般对空气和水都比较敏感，一般都需要无水无氧等相对较苛刻以及较为复杂的反应条件。为了寻找更温和的反应体系和更简易的反应条件，化学工作者致力寻找新的合成策略或者新的催化方式来实现1,1-二芳基乙烷类化合物的合成。

有机小分子催化的反应具有反应条件温和、无金属残留、操作简便、成本低等优点，已经成合成生物活性分子的一种重要方法[4]。其中，布朗斯特酸催化的反应发展非常迅速[5]，我们课题组也发展了一系列布朗斯特酸催化的环加成反应或串联反应，构建了多种具有潜在生物活性的杂环骨架[6]。我们曾经发现，邻羟基苯乙烯可以在手性布朗斯特酸（B*-H）催化下异构化成邻亚甲基苯醌中间体，进一步与苯腙发生共轭加成而生成手性的1,1-二芳基乙烷类化合物（图3, eq. 1）[7]。在此工作基础之上，我们设想可以用亲核性更强的吲哚代替苯腙作为亲核试剂，在布朗斯特酸（B-H）催化下，与邻亚甲基苯醌中间体发生共轭加成反应而生成含有吲哚母核的1,1-二芳基乙烷类化合物（图3, eq. 2）。

含有吲哚母核的1,1-二芳基乙烷类化合物合成过程

在我们进行该工作的过程中，Sun[8]和Wu[9]分别报道了手性螺环磷酸催化下，源!自`优尔'文"论/文`网[www.youerw.com邻羟基苯乙烯与吲哚的催化不对称反应，合成了手性的1,1,1-三芳基乙烷类化合物（图4）。但是，他们使用的邻羟基苯乙烯的结构比较特殊，即必须使用二芳基的苯乙烯，同时这两个芳基上至少要连有一个强的给电子基（如烷氧基、胺基）。所以，我们采用的这种结构更为普通的邻羟基苯乙烯，将会拓宽该类反应的适用范围，对前人的研究进行有益的补充。

手性的1,1,1-三芳基乙烷类化合物的合成

本实验将研究结构普通的邻羟基苯乙烯与吲哚在布朗斯特酸催化下的反应，高效高产率地合成一系列具有结构多样性的1,1-二芳基乙烷类化合物（产率高达99%）。该方法不仅为解决金属催化带来的金属残留、反应条件苛刻等问题提供了有效的策略，同时也拓展了利用有机小分子催化来合成1,1-二芳基乙烷类化合物的反应适用范围。

2结果与讨论

2.1反应条件的筛选

我们以邻羟基苯乙烯1a（0.15 mmol）和吲哚2a（0.1 mmol）的反应作为模板反应，考察了不同的催化剂（布朗斯特酸）、溶剂、反应温度、催化剂的用量对反应的影响，首先，通过筛选布朗斯特酸4a-4e(图2)，可以发现消旋磷酸4e (表1，Entry 5)的催化效果明显高于其余四种布朗斯特酸4a-4d (表1，Entries 1-4),可以促进该反应的进行而得到84%产率的目标产物3aa