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BP-G BP-H
BP-J BP-M
BP-N US-B
BP-O(US-D)
图1.1.3（1） 英美药典中涉及的有关物质的结构
其中, 由于原料对羟基乙基苯酚和异丙胺不纯, 引入的有关物质包括 BP- A( US- A) , BP- E, BP- F, BP-G, BP- H 5 种, BP - C 为降解产物, 其余 7 种均为反应过程中产生[10]。本文主要研究其降解产物BP-C的合成工艺。
1.2 美托洛尔及其杂质的文献合成总结
1.2.1 美托洛尔的合成工艺现状
70年代初期，美国科学家Brandstrom首先通过化学方法合成了美多心安，随后许多国家的科学家加入到研究开发新的美多心安合成工艺路线的大军中来。当前，国内外对于美多心安的合成都是采用化学合成法。美国科学家 Brandstrom首先合成了美多心安，随后许多国家的化学工作者用不同的方法合成了美多心安，大多数采用目标全合成的方法。芬兰的KosKennisKa , huhta，日本的KoKai，西班牙的Glordano和Claudio，波兰的Jordan，意大利的Hyderabad ,瑞士的Hermansson等人，分别采用了不同的工艺方法成功地合成了美多心安，并且大多数申请了专利，许多工艺路线已经走上了工业化。另外在荷兰也有过美多心安的合成方法的报道。总体而言，国外对其的合成研究比较成熟。现阶段是主要是朝着更细、更深层次的药理作用的研究方向发展[11-14]。
我国对美多心安的研制开发起步比较晚，在80年代以前对其研究几乎是一片空白。直到80年代中期，郑州大学，南京药学院的科学工作者，分别用不同的方法成功的合成了美多心安，为β受体阻滞剂的开发研究提供了丰富的经验。
随着科学技术的发展，有关它的合成工艺的研究也逐渐多了起来，综合文献的报道，总结起来，主要的合成思路有：
（1） 硼氢化钠还原法
这是最早采用的方法，也是比较经典的方法，利用了硼氢化钠还原羰基、酰基的专一性。首先通过氧化反应或酰化反应合成一个带有羰基或者酰基的活性基团的中间体，增强中间体与环氧化物反应的活性。中间体与环氧化物反应生成含有羰基或者酰基的环氧苯基化醚。环氧苯基化醚与胺发生胺化反应后，采用硼氢化钠还原羰基、酰基，可以得到所要的产物。该方法原料成本高、收率不高，在60%左右。但反应条件相对简单，不需要加压和使用催化剂，对环境污染不大。是国外生产美多心安的主要方法。采用硼氢化钠还原法又主要分为活性羰基法和活性酰基法