3.2.1 合成路线一 11

3.2.2合成路线二 18

3.3 反应产物检测 20

3.3.1 粗品酮hplc 21

3.3.2还原产物亚甲基hplc 22

3.3.3还原产物亚甲基氢谱 23

3.3.4酮的邻位异构体氢谱 24

3.3.5酮的氢谱 25

4 结果与讨论 26

致谢 27

参考文献 29

1 前言

1.1 达格列净研究背景

1.1.1研究达格列净的意义

糖尿病，是种因为胰岛细胞功能紊乱，从而使得胰岛素产生缺陷性分泌或者是功能障碍，使得血糖增高的一种慢性非传染性疾病。若是血糖一直居高不下并且长时间的持续这种状态，身体代谢紊乱会导致人体组织器产生功能障碍和衰竭。若是情况严重甚至可能会使人体处于脱水状态，或是引起电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。不可否认，糖尿病已成为目前最重要的危害人体健康的病症之一。根据IDF（国际糖尿病联盟）的近期统计:2013年，在全球范围内，20-79岁成人患糖尿病的患病率为8.3%，身患糖尿病者的人数高达3.82亿。并且，这之中有80%的患者处于中等或低收入的国家。同时，在这些中等或低收入国家中正处于高速增长状态。2014年，世界范围内的糖尿病患者增长到3.87亿，患病率仍居高不下。2015年，世界范围内的糖尿病患者总计增长到4.15亿，患病率达到了8.8%（约处于7.2%~11.4%），这之中处于中低收入国家的患者约为75%。由此可见，世界范围内的糖尿病患病率正处于一种高速增长的状态。有专家预计：在2040年糖尿病患者数可能为6.42亿，患病率会达到10.4%（约处于8.5%-13.5%）。  

传统糖尿病的治疗主要是是刺激胰岛细胞分泌胰岛素或通过外界补充胰岛素，但糖尿病患者常因为基因缺陷、机体功能衰竭以及环境等因素而造成对胰岛素敏感性及反应性降低，使药物继发性失效并且会出现一系列不良反应[1]，例如腹胀 、恶心 、水肿 、体质量增加 、低血糖等，所以难以真正控制人体内的血糖量在一个正常的水准。据统计，仅有 ３３％ 的糖尿病患者的血糖能够真正控制在正常范围[2]。面对糖尿病患不断增长的状况，更为有效、更加安全的针对糖尿病的特效药物是目前人类所急需的。 所以，制造出更为安全，没有不良反应的新型降糖药物就显得尤为迫切。在这种情况下，钠‐葡萄糖协同转运蛋白受体 SGLT２抑制剂应运而生 。

在对糖尿病的不断研究之中，科研人员们观察到新的药物的作用靶点，制造出了多种治疗用抑制剂。例如二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，以及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动药物，胰高血糖素受体拮抗剂，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂等。随着更多的治疗药物的开发，极大地拓宽了科研人员的思路，这也使得SGLT２抑制剂成为了新型的糖尿病治疗靶点，同时，SGLT２抑制剂类药物也成为了现今最受关注的糖尿病研究方向。

在此，简单介绍下SGLT-2抑制剂类药物作用机理和特点以及目前的的研究成果。首先，作为一种新型的治疗糖尿病的药物，其区别于传统糖尿病治疗药物的最大差异点就是其特殊的作用机理。传统糖尿病治疗主要采用两种方式来进行治疗，一是从外界补充胰岛素，二是刺激胰岛分泌胰岛素。而SGLT-2抑制剂的作用机制与其不同，SGLT-2抑制剂通过抑制肾脏处的SGLT2，从而使得肾脏对葡萄糖的重吸收作用降低，这就让人体内的葡萄糖能够更多地随着人体尿液排泄，所以人体内的血液所含葡萄糖能够明显减少。这种作用机制的好处是明显的。首先，由于SGLT-2抑制剂所起到的作用，人体能够将自身多余的葡萄糖随着尿液排出体外，这样就使得糖基化蛋白的数量逐步减少，从而改善肝脏以及外周组织的胰岛素的敏感性和β细胞的功能，并且能改善肝脏胰岛素的抵抗，从而使较高的肝糖回到正常水平。总的来说，SGLT-2抑制剂与其他抗糖尿病药物相比，其使用范围较广，特别适用于改善肾性糖尿病患者体内血糖，同时还能改善β细胞功能，不会引发低血糖，改进胰岛素的抵抗，还降低了水钠滞留的可能性和引发心血管类疾病的风险，并且其副作用较少[3]。