1.3.2  定量构效关系简介 5

1.3.3  三维定量构效关系 6

1.3.4  CoMFA/CoMSIA 模型的验证 7

1.3.5  Topomer CoMFA技术简介 7

1.3.6  分子对接 7

1.3.7  分子对接基本原理 8

1.3.8  分子动力学模拟 8

1.3.9  分子动力学模拟的基本过程 9

2  材料与方法 10

2.1  数据集 10

2.2  分子对接 10

2.3  分子对齐 10

2.4  QSAR模型生成 11

2.5  统计结果 14

2.6  结果与讨论 14

2.6.1  CoMFA和CoMSIA等值线图 14

2.6.2  Topomer CoMFA轮廓图 17

2.6.3  分子对接 18

2.6.4  构型关系的总结 20

3  工艺放大设计 21

3.1  设计要求 21

3.2  生产安排 21

3.3  工艺流程图 22

3.4  物料衡算 23

3.5  设备选择 23

3.6  车间设计要求 27

3.7  工艺平面设计图 28

4  小结 29

参考文献 30

致谢 32

1 绪论

1.1 mTOR的简介

1.1.1 mTOR的概念

mTOR（mammalian target of rapamycin）叫做哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶[1]。在细胞中，mTOR被分为mTORC1（雷帕霉素敏感复合物）和mTORC2（雷帕霉素不敏感复合物），这些酶通过Akt间接相互作用。这两种复合物在参与细胞基因转录、核糖体生物合成、蛋白质翻译起始、细胞死亡等过程中起重要作用。论文网

mTOR是一个分子量非常大的分子，它是由2549个氨基酸组成，mTOR分子的两头分别是氨基和羧基，因为组成的氨基酸数量巨大，所以我们把mTOR分子分成了好几个结构域，靠近氨基这一端的是HEAT结构域，FAT结构域和FRB结构域，而靠近羧基这一端的是激酶结构域，抑制结构域和FATC结构域。激酶结构域在mTOR分子中起催化作用。mTOR的羧基末端与3-磷脂酰基邻苯二甲酰肌醇六磷酸酶的催化结构域相似度非常之高，但是mTOR具有丝氨酸/苏氨酸（Ser / Thr）蛋白激酶活性，却不具有酯激酶活性。在mTOR分子的氨基这一端有两个区域，一个是蛋白质，一个是位点，这两个区域通过重复20个HEAT结构域得到。 FRB结构域由100个氨基酸组成。在mTOR分子中，靠近羧基的抑制结构域会抑制mTOR的催化活性。其他两个区域是FAT结构域和FATC结构域，它们也在mTOR分子的催化作用中扮演必不可少的角色[2]。

 mTOR的初级结构

1.1.2 mTOR的信号通路

mTORC1是mTOR信号转导通路，当人体获得能量或者有营养因子，生长因子发出刺激信号，它就会对下游的底物做出反应，以此来控制调节细胞的新陈代谢，通过促进脂肪，蛋白质和细胞器的合成，抑制分解代谢如自增殖和老化，调节细胞生长，吞噬等。mTORC2除了mTORC1共同成分mTOR，m LST8和Deptor外，对雷帕霉素mTOR蛋白，生长因子激活蛋白激酶相关蛋白也没有依赖性。mTORC2的直接作用底物为AKT，SGK1和PKC，它主要负责控制肌动蛋白骨架的生长，在对底物进行刺激之后，影响细胞的新陈代谢。