DPP-4抑制剂研究进展DPP-4酶抑制剂的发展可分为3个阶段[4]：第一阶段开发出的抑制剂虽对DPP-4的抑制作用较强，但对DPP-7、DPP-8和DPP-9等相关酶选择性较低。通过对大鼠的研究发现：DPP-7的抑制会导致休眠期T细胞死亡；DPP-8或DPP-9的抑制可引起秃毛、血小板及网状细胞减少,脾脏扩大并伴随多器官组织病理学改变等,增加死亡率；对犬类的DPP-8或DPP-9的抑制会产生肠胃毒性；对人类的DPP-8或DPP-9的抑制会减弱T细胞的活性，从而进一步对机体免疫功能产生不利影响。由此，为第二阶段的新药开发指明了道路，即要求化合物对DPP-4具有较高的选择性，又不能抑制其他相关酶的活性。所以该阶段开发出的抑制剂对DPP-4具有高抑制活性，且对DPP-8或DPP-9的选择性也较高，IC50值应在其对DPP-4的IC50值的1000倍以上。第三阶段开发出的抑制剂，不仅兼具高活性和高选择性，且对药物的作用时间有了显著提升，通常能持续24h以上。22226
DPP-4抑制剂在耐受性方面表现良好，作为一种新型药物，与安慰剂及其他原理的降糖药相比副作用发生率大致持平，且在上市前所做的大量动物实验及临床试验中，长期使用DPP-4抑制剂亦没有发现免疫功能异常等相关的不良反应[5]，故该类药物普遍被认为具有高安全性。论文网
近年来涌现了许多新结构类型、强效、高选择性的DPP-4抑制剂. 如默克公司研发的磷酸西格列汀(1,sitagliptin phosphate)，2006年在美国上市；诺华公司研究开发的文格列汀(2,vildagliptin)， 2007年于欧洲上市；百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(3,saxagliptin)，2009年在美国上市；武田公司的苯甲酸阿格列汀(4,alo-gliptin benzoate)，2010年于日本上市；勃林格殷格翰公司的利格列汀(5,linagliptin)，2011年在美国上市；三菱田边与第一三共合作开发的特格列汀(6,teneligliptin)，2012年于13本上市；LG Life Sciences公司的吉格列汀(7,gemigliptin)，2012年韩国上市；Sanwa Kagaku Kenkyusho公司的阿格列汀(8,ana-gliptin)，2012年于日本上市。此外，尚有多个品种正处于临床试验阶段。
其中，诺华公司研究开发的文格列汀(2,vildagliptin)，百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(3,saxagliptin)，三菱田边与第一三共合作开发的特格列汀(6,teneligliptin)和Sanwa Kagaku Kenkyusho公司的阿格列汀(8,ana-gliptin)，皆有2-取代吡咯烷结构。下面对其中2种上市时间较长，且药物反馈良好的列汀类药物作介绍。 DPP-4抑制剂研究现状:http://www.youerw.com/yanjiu/lunwen_14759.html