研究发现EZH2在各种肿瘤组织中的表达，是促进肿瘤发生和发展的致癌因素。由于EZH2在正常组织中表达或不表达，因此近来已被鉴定为肿瘤相关抗原。已经在EZH2蛋白质分子中鉴定了许多特异性抗原肽，可以刺激EZH2细胞的免疫活性，增加肿瘤细胞的杀伤活性。 以上研究表明，EZH2可能是抗肿瘤治疗的新靶点，在肿瘤免疫治疗中具有潜在的应用价值。EZH2可以编码多梳状家族蛋白，梳状蛋白结合形成聚合蛋白复合体，使H3K27中的特定组蛋白赖氨酸能甲基化。论文网

2015年3月，Epizyme和Eisai联合开发了一种有效的口服EZH2抑制剂EPZ011989，其代谢稳定，抑制甲基化和抑制肿瘤活性，具有重大的研究意义和发展前景。UNC1999一种有效的口服EZH1，EZH2选择性抑制剂，分别具有2nM和45nM的IC50，许多表观遗传相关或不相关的靶选择性大于1000倍。UNC1999在体外对EZH2 Y641和EZH2 Y641F突变体具有强烈的抑制活性。 UNC1999浓度降低了MCF10A细胞系中H3K27me3的水平，IC50为124nM，导致细胞毒性降低。UNC1999在含有EZH2Y641N突变的DLBCL细胞系中显示出对细胞增殖的有效浓度依赖性抑制。此外，生物素化的UNC1999可以从HEK293T细胞裂解物中分离出EZH2，因此可用于化学蛋白质组学研究。 

为了发现口服生物可利用的 EZH2 抑制剂,将 EPZ005687停靠在 EZH2 同源模型中,其基于GLP(PDB:2RFI),H3K9(组蛋白 H3 赖氨酸 9)单和二甲基化酶的X射线晶体结构构建。EPZ005687的对接模型表明接触一部分溶剂,不与 EZH2 交互。EPZ005687 的其它部分与EZH2 SAM 结合位点(包括中心酰胺和 Asn688(天冬酰胺 688)之间的氢键)以及吡啶酮和His689(组氨酸 689)之间的两个氢键形成许多氢键和疏水相互作用(图 1A 和 B)。在这种结合假说的基础上,研究人员设计了结合 EPZ005687 和 GSK126 的几个关键结构特征的多种化合物(图 1C 和D)。于是集中于修饰吗啉甲基区域以调节该系列的物理化学性质,而不破坏蛋白质-配体相互作用,并保持吡啶酮吲唑核心以维持关键氢键和与蛋白质的疏水相互作用。在这些设计抑制剂,UNC1999 停靠到 EZH2 同源性模型。UNC1999 的对接模型表明,(1) 二级。酰胺和吡啶酮维持各自的关键氢键 Asn688 His689,(2)吲唑被埋在一个疏水口袋里,和(3) N-异丙基哌嗪不与蛋白质相互作用(图 1C 和 D)。正如预期的那样, 根据这些对接研究,UNC1999 和 EPZ005687 非常类似地结合 EZH2 SAM 结合位点。虽然靶向 EZH2 功能障碍作为治疗癌症的 潜在治疗策略而被追求,值得注意的是,EZH2 和 PRC2 在调节干细胞多能性和分化中是不可或缺 的一部分。因此,开发一个合适的药代动力学(PK)属性的 EZH2 化学探针, 在动物研究中评估长 期抑制 EZH2 的治疗益处和潜在毒性是非常有用的。

1。2 计算机辅助设计

1。2。1 计算机辅助药物设计的定义


计算机辅助药物设计(computer aided drug design即CADD)是以计算机化学作为基础,随即通过计算机计算,预算药物和受体的模拟以及生物分子之间的关系来设计和优化铅化合物的方法。计算机辅助药物设计实际上是通过配体-受体相互作用的计算和模拟在试点化合物中进行设计和优化的。 文献综述

计算机辅助药物设计的基本原理是通过X单晶衍射技术，从而获得大分子结合位点的结构，使用分子的模拟软件来分析结合位点的结构特征，如关键位点分布，静电场等信息。然后用新的药物分子数据库检索或设计技术，来分辨区别化学物理的性质以及分子的形态和受体相互作用位点所对应的分子，经过几轮时间的循环，我们就可以挖掘到一个新的试点化合物。

1。2。2 数据库搜寻

数据库搜寻方法的其中一类是基于配体根据药效基团的模型来进行三维结构数据库的搜寻。这种方法一般需要建立一系列活性分子的功能构象，总共提取该组的功效，然后在现有数据库中找到符合药物组模型的化合物。该类方法中比较著名的软件有Unity和Catalyst，而前者的应用更为常见。另一种方法是基于受体，也将其称为分子对接方法，是将小分子吃配体停靠在受体活性位点中，并为其寻找合理的取向和构象，从而使受体和配体的形状和相互作用的角色是最佳搭配。在药物设计当中，分子对接方法主要用于搜索化合物数据库中对受体生物大分子具有更好亲和力的小分子，以找到新的引导化合物。 分子对接由于整体考虑了配体和受体的结合作用，可以更好地避免其他方法容易发生局部作用的情况较好，整体结合较差的情况。［9］ 苯甲酰胺类EZH2抑制剂的3D-QSAR模型研究(3):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_90876.html