1。1。2 达比加群酯的研究发展

在血凝级联反应的最终步骤中，纤维蛋白原在凝血酶的作用下转变为纤维蛋白。凝血酶也可以对血小板蛋白酶激活受体、激活Ⅺ因子和ⅩⅢ因子进行激活，而Ⅴ因子和Ⅷ因子被激活后也能反过来刺激凝血酶的合成。所以，抗凝血的有效措施之一即为凝血酶活性的抑制。直接凝血酶抑制剂是通过对凝血酶的活性位点进行抑制，使得蛋白的特殊结构受到破坏而失去活性。2003 年，法国批准了AstraZeneca 公司开发的首个口服直接凝血酶抑制剂——西美加群（ximelagatran/Exanta）上市，然而由于后续使用过程中发现肝毒性的普遍存在，故而在2006 年下市。2008年3月，Boehringer Ingelheim 公司开发口服直接凝血酶抑制剂——达比加群酯（dabigatran etexilate/Pradaxa），在欧盟获上市，临床上广泛被用于全髋或选择性全膝置换术后患者的静脉血栓栓塞事件的预防；2010年10月,该药物首次在美国被获准用于预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者的全身栓塞和中风，是在美国获批的首个口服抗凝血药物。

1。2达比加群酯的应用

1。2。1 选择性全膝或全髋置换术后患者静脉血栓栓塞的预防

在欧盟允许的用于经历选择性全膝或全髋置换术后患者静脉血栓栓塞事件预防的剂量方案为：在术后的1 ～ 4 h 内一次性口服 110 mg，此后每日一次性口服220 mg，总的来说，全膝置换术后患者的疗程为10 d，全髋置换术后患者的疗程为 28 ～ 35 d；然而针对不低于 75 岁的中度肾损害患者，其术后应在1 ～ 4 h 内一次性口服 75 mg，此后每日一次性口服 150 mg。该口服抗凝血剂在上述疾病预防方面的疗效和安全性已得到两项代号分别为 RE-MODEL和RE-NOVATE研究的Ⅲ期多中心、双盲、随机、活性药物对照临床试验的确认。该试验选择的受试样本超过5500例，研究结果表明，在全膝或全髋置换术后患者静脉血栓栓塞事件预防和其他原因死亡率方面，一日 1 次口服达比加群酯和40 mg/d依诺肝素钠（enoxaparin sodium）皮下注射具有相似的效果，此外，前者因不良反应退出研究的患者少于后者，表现出了更好的耐受性。

1。2。2 减少非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风的风险 

    在美国允许的用于非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞风险减少的剂量方案为：每日 2 次、一次口服 150 mg，而针对重度肾损害者，给药剂量以半数为宜。上述达比加群酯剂量方案在减少此类疾病风险的疗效和安全性方面，得到了代号为 RE-LY 研究的Ⅲ期多中心、双盲、随机、活性药物对照临床试验的确认。该项研究入选的样本超过18100例，选自44个国家的 951个临床研究中心，这些受试者还有不低于1种的其他中风危险因素，对他们进行为期2年的达比加群酯或华法林治疗，同时随访时间不低于 1年（中值 2年）。研究结果表明，针对非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞，相比华法林，达比加群酯的使用能够减少35%以上疾病的发生率，同时在缺血性和出血性风险方面都有明显降低，然而在死亡率方面则无显著性差异。常见的达比加群酯的副作用是胃肠道症状，且相比华法林具有较高的发生率。目前代号为RE-LYABLE的针对达比加群酯的Ⅲ期临床试验还在进行之中，其目的是对其在非瓣膜性心房纤维性颤动患者脑血管事件预防中所起的作用进行评价。

近年来，有多种口服抗血凝药物正处于临床实验的后期阶段，而在欧美获批上市的抗凝药有达比加群酯和列伐沙班两种，前者为口服直接凝血酶抑制剂，后者为口服Ⅹa因子抑制剂。大型多中心、双盲、随机、对照研究的结果表明，非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞的预防过程中，相比目前的常用药物——华法林，上述两种口服抗血凝药物具有更优的治疗效果，并且其安全性反而有所增高；而在经历选择性全膝或全髋置换术后患者静脉血栓栓塞事件的预防过程中，相比目前的常用药物——依诺肝素钠，上述两种口服抗凝血药物具有更优的治疗效果，同时其安全性相同。因此，用华法林作为非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞预防的首选药物，以及依诺肝素钠作为主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件预防的首选药物的现状，受到达比加群酯和列伐沙班的强烈冲击。此外，口服抗血凝药物在广泛急、慢性血凝疾病的防治过程中也展现了其突出的功效，包括静脉血栓栓塞的防治以及二级预防急性冠脉综合征等，相信未来将越来越受到临床研究和应用的广泛重视。论文网 氨基苯甲酸类似物与丙烯酸乙酯反应工艺优化和设计研究(3):http://www.youerw.com/huaxue/lunwen_96476.html