1。3。2 加成方法

（1）第一种方法：

图 1。4第一种加成方法的反应式

此方案中苯胺与丙烯酸乙酯进行加成反应，催化剂为三乙胺（ET3N），溶剂为乙醇（EtOH），反应时间为24个小时，温度要大于100摄氏度。此反应中反应时间太长，温度要求较高。三乙胺作为原料的成本太高。

（2）第二种方法：

图1。5 第二种加成方法的反应式

此方案中苯胺与丙烯酸乙酯反应，催化剂为碳酸钠（Disodium carbonate），溶剂为水（H2O），反应时间为72个小时，温度要求要50摄氏度。此反应虽然反应温度低，但是反应时间长，而且反应催化剂碳酸钠为碱性物质，对反应物自身有影响。

（3）第三种方法：

图1。6 第三种加成方法的反应式文献综述

此方案中对氨基苯甲酸与丙烯酸乙酯反应，催化剂为乙酸，反应时间为10个小时，温度要求100摄氏度。

三个方案相比较而言方案三虽然反应温度略高，但是原料便宜易得，反应时间较短，综合考虑之下方案三最为适宜。

1。4 原料药简介

根据ICH Q7A可知，关于原料药(Active Pharmaceutical Ingredient，API)的定义，是指在药物制备过程中，用到的各种物质或物质的混合物，而且同时能够成为合成药物的活性成分之一。这些物质能够在疾病诊疗、症状缓解过程中发挥其一定的药理活性等作用，可以影响机体的结构和功能。

在多种制剂合成过程中的原料药物，是所生成制剂中的有效组分。该物质可以是植物中提取的，也可以是化学合成或生物制备的，其形态有结晶、粉末和浸膏等，一般该物质无法由患者直接服用。必须要对原料药进行多种加工，才能形成可用于临床治疗的药物制剂。

根据其来源，原料药又可分为天然化学药和化学合成药。

而化学合成药又有无机和有机之分。无机合成药的组成部分为无机化合物，如三硅酸镁、氢氧化铝等；有机合成药一般是采用常见的有机原料，通过多种化学反应制备而成，包括氯霉素、阿司匹林和咖啡因等。天然化学药物原材料的来源，可以分为两类：植物化学药和生物化学药。通常来说，抗生素为微生物发酵产物，应为生物化学药物。然而目前市场上的各种半合成抗生素，既有生物合成作用，又有化学合成作用。目前的原料药中，品种、产值和产量所占比例最大的为有机合成药。原料药的质量优良与否对制剂的质量有很大的影响，所以全世界范围内都针对原料药制订了严格的国家药典标准和质量控制方法。

1。5 研究意义

常见的抗凝血药具有治疗窗狭窄，效果不明显，容易受其他药物影响，以及出现副作用等问题，在临床治疗过程中存在一定的局限性。近年来，人们越来越关注新型口服抗凝血药的研究和应用，希望能够出现一种新的口服抗凝血药作为华法林的替代药物。而通过化学合成的方法制备的达比加群酯在临床试验中得到证实，其治疗效果和安全性均不亚于华法林，同时无显著的肝毒性，此外还有可采用固定剂量、方便使用以及无需时刻检查凝血指标等优势。它作为新型的抗凝血药所展现出的各种优势，使其具有成为临床抗凝治疗的首选用药的潜力。

目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子直接抑制剂，前者有达比加群，后者包括阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班等。这些药物的优势在于，对某个被激活的凝血因子起作用，而非通过作用于抗凝血酶起作用，口服方便疗效佳，比华法林的半衰期短，药物在体内能够快速达到合适的剂量，几乎不对其他物质如事物和其他药物造成影响。不用对其常规凝血指标进行监测，能够尽可能避免不合理用药而产生的疗效降低或出血不良事件，此外个体差异性较小，一般只需要服用固定的剂量，给医患都带来便利。 氨基苯甲酸类似物与丙烯酸乙酯反应工艺优化和设计研究(6):http://www.youerw.com/huaxue/lunwen_96476.html