目前，根据NA晶体结构，已合理设计了许多的选择性高、活性强的化合物。而正在研究、开发中的NA抑制剂有很多，按化学结构分为5类：唾液酸类似物 、环己烯衍生物 、环戊烷衍生物、苯甲酸衍生物和吡咯烷衍生物。

大多数的已知的NA抑制剂的研究开发都针对了一个实验中观测到的结合模式，就是在N9-DANA配位化合物中被观测到的结合模式。请见图1-1[1]。神经氨酸酶的活性结合位点有四个很保守的特点[9]：（1）DANA配体在C4位置有极性的基团（如酰胺或羟基）能够与残基Glu119和Asp151形成的一个酸性次位点相互作用。（2）由Arg118，Arg292和Arg371残基形成一个碱性的次位点。对于在DANA-N9配位化合物中，这个次位点能与DANA的羧基形成一个盐桥。（3）N9的一个次位点容纳了DANA甘油部分。对于在此次位点和达菲的结合中，在Glu276残基的构象重排后，它可以变成疏水性次位点和Arg224残基形成一个盐桥。（4）Arg152残基和一个在DANA配体C5位置的保守的乙酰氨基形成一个氢键。

图1-1 2，3-脱氢-2-脱氧-N-乙酰基神经氨酸（DANA）和N9（PDB：1F8B）的结合模式

在过去十年的抗流感的药物的开发中，研究人员进行了很多的研究。研究人员将神经氨酸酶抑制剂结构的优化的主要策略已集中在甘油及其结合次位点部分来提高所设计分子的亲和力和药物生物利用度[10]。修改化合物分子其他位置也有可能。在这些化合物中，从环己烯基与苯基到吡咯和环戊烷，羧酸和酰胺基团被保存下来。

在计算机药物开发技术被完成前，研究人员仅仅能够选择一些简便和低效率的方法进行开发药物。研究人员不得不从数据库中测试然后筛选很多的化合物分子，最后可能会得到一些有高活性的药物分子。从方法方式来看这些非常盲目的而且非常的耗时耗资和耗力的测试和筛选的方法是低效率的。计算机药物设计是以计算机和化学为基础的方法。使用计算机技术进行药物化合物的辅助设计和研发的方法是有效率的。使用计算机技术能模拟、预测计算分子的物理相互作用，该方法能开发和优化化合物的结构。设计靶向于流感病毒NA位点的抑制剂，能通过对神经氨酸酶和其类似物的结构改造进行。

对N1药物的研究，研究人员测试和计算了许多的化合物，期望能有可以作为抗流感药物的化合物。研究人员使用Autodock、Glide等程序测试、计算、筛选DrugBank和ZINC 等化合物库，发现了一些N1抑制剂。Du[4]通过进行分析H5N1禽流感病毒神经氨酸酶酶的晶体结构，设计了一系列新型衍生物。对该系列所有54个化合物进行对接打分测试后，选出了6个具有较高结合力的化合物。随后，Mitrasinovic等人员使用不同的计算方法（ArgusLab 4。0。1和FlexX-E3。0。1），对这54个奥司他韦类似物进行了柔性对接，得到了4个具有较低结合自由能的化合物。

为了研究能够抗禽流感病毒尤其是H5N1神经氨酸酶抑制剂，Wang[11]等研究者通过运用计算机和化学等计算方法进行设计了一个奥司他韦类似物的化合物库，此化合物库被用于虚拟筛选。通过对此化合物库一系列的计算虚拟筛选，获得了84个化合物，它们的IC50值都低于1 nmol•L-1，可对此系列化合物进行合成，并测试酶抑制活性。

Chavas等报道，以神经氨酸酶为靶点的抗流感药物可能也会对人类神经氨酸酶产生作用。但研究人员发现，此系列化合物对人类神经氨酸酶NEU4、NEU3没有比较好化学抑制活性，只能选择性抑制流感病毒神经氨酸酶。因此，通过研究，引入取代基，可以有效提高流感病毒神经氨酸酶抑制剂的选择性。

Garcia-Sosa等人对三个数据库（DrugBank，NCI persity set和ZINC）的共67768个化合物进行了一个计算虚拟筛选。此次筛选选择同时针对在N1开放构象的相邻结合位点。通过考虑计算预测过程的结合自由能，配体效率值，和共识得分，他们提出了潜在N1抑制剂的各种化学结构。Amaro等人进行N1高度消色和全息形式的广泛的分子动力学模拟，得到六个最占优势的N1构象。这些分子动力学快照，连同两个晶体结构，然后用在随后的the NCI persity set（2000个化合物）的虚拟筛选，确定多位点结合化合物。 以奥司他韦为模板的新型抗流感药物分子3D-QSAR研究及设计(3):http://www.youerw.com/huaxue/lunwen_96523.html