JCB816-ΔdsbA-hPDI重组菌体的构建(2)
时间:2018-03-03 21:32 来源:毕业论文 作者:毕业论文 点击:次
卵巢癌的病因尚不清楚，其发病可能多种因素有关： ①环境因素：在地区分布上，北美、北欧及西欧卵巢癌的发病率最高，而在亚洲的中国、印度及日本最低。在经济状况上，卵巢癌的发病率在经济收入及社会地位较高的人群中较高，这可能与社会竞争、工作压力及精神紧张等因素有关[20]。 ②生殖因素：目前关于卵巢癌发病与生殖因素之间的关系的研究较多，有关卵巢癌发生的病理学机制主要有两种：卵巢不断排卵学说——指卵巢癌的发生与卵巢上皮细胞的慢性周期性损伤和修复有关；促性腺激素理论——指高促性腺激素导致体内雌激素水平升高，刺激卵巢上皮的增生和恶变[21]。 ③行为因素：在饮食方面，有研究表明多食新鲜蔬菜水果者，卵巢癌的发病率较低。同时有调查显示，曾经吸烟或正在吸烟的妇女比从来不吸烟的妇女患卵巢癌的可能性更大，而染发也会使患病的几率增加，特别是染发次数多的妇女，另外，精神紧张、抑郁、焦略或性格急躁都是造成卵巢癌发病的危险因素。 ④遗传因素：卵巢癌发病最重要的因素之一就是卵巢癌的家族史。50岁前发病的患者大多数有卵巢癌的家族史，而有家族史的妇女在70岁前发生卵巢癌的危险性明显升高。 目前卵巢癌的治疗主要采用手术治疗辅以化学药物治疗。紫杉醇为20世纪90年代后应用较多的治疗晚期卵巢癌的一种有效新药，它的作用较为机理独特，是一种具有抗微管作用的新型的抗肿瘤药物。顺铂是无机铂的金属络合物，属于细胞周期的非特异性药物，它们联合应用具有协同作用，可以提高疗效[4]。目前的卵巢癌标准疗法包括积极的外科减瘤后紫杉醇和顺铂的使用，但是这些药物通常会在体内存活多年，而长时间使用以铂类为基础的化疗常引起细胞的耐药性，从而导致卵巢癌的复发，最终导致患者死亡[5]。在这种情况下，发现一种突破性的药物能对卵巢癌进行有效治疗的需要变得尤为迫切。 1.2 蛋白质二硫键异构酶（PDI） 蛋白质二硫键异构酶（PDI）是一种位于内质网（ER）的分子伴侣蛋白。作为一种硫醇氧化还原酶，PDI可以催化二硫键的形成，断裂和重排，从而调节氧化蛋白质的折叠以及细胞的存活率[6]。已经报道过内质网应激和未折叠蛋白反应可以激活PDI的表达。在各种人类癌症，包括卵巢癌，前列腺癌和肺癌以及淋巴瘤，神经胶质瘤，急性髓细胞性白血病和黑色素瘤中，我们可以发现PDI的表达水平增加[7]。对PDI活性的抑制会导致癌细胞的凋亡，这表明PDI是一种很有前途的用药对象[8]。此外，小分子PDI抑制剂已被报道能进入细胞抑制HIV-1[9]。多肽类抗生素、杆菌肽可以相互作用并通过抑制二硫键的形成抑制PDI的活性[10]。虽然杆菌肽目前被广泛用于PDI抑制剂的研究，但是其临床使用被它的肾毒性和低的膜渗透性所妨碍[11]。因此，更安全、更有效的小分子PDI抑制剂的发展仍然是癌症治疗最有吸引力的方法。 PDI抑制对卵巢癌治疗的影响目前尚不清楚，但是发现有效的、有选择性的和安全的PDI小分子抑制剂是需要的[12]。我们还发现，PDI的活性对人卵巢癌细胞的存活和增殖是必需的[13]。这些不可逆的PDI小分子抑制剂代表了卵巢癌治疗的靶向抗癌药物发展的重要途径。人体PDI基因序列如下： CAGTGAATTCGAGCTCGGTACCCGGGGATCCTCTAGAGATTCGCGGATCCATGCTGCGCCGCGCTCTGCTGTGCCTGGCCGTGGCCGCCCTGGTGCGCGCCGACGCCCCCGAGGAGGAGGACCACGTCCTGGTGCTGCGGAAAAGCAACTTCGCGGAGGCGCTGGCGGCCCACAAGTACCTGCTGGTGGAGTTCTATGCCCCTTGGTGTGGCCACTGCAAGGCTCTGGCCCCTGAGTATGCCAAAGCCGCTGGGAAGCTGAAGGCAGAAGGTTCCGAGATCAGGTTGGCCAAGGTGGACGCCACGGAGGAGTCTGACCTGGCCCAGCAGTACGGCGTGCGCGGCTATCCCACCATCAAGTTCTTCAGGAATGGAGACACGGCTTCCCCCAAGGAATATACAGCTGGCAGAGAGGCTGATGACATCGTGAACTGGCTGAAGAAGCGCACGGGCCCGGCTGCCACCACCCTGCCTGACGGCGCAGCTGCAGAGTCCTTGGTGGAGTCCAGCGAGGTGGCTGTCATCGGCTTCTTCAAGGACGTGGAGTCGGACTCTGCCAAGCAGTTTTTGCAGGCAGCAGAGGCCATCGATGACATACCATTTGGGATCACTTCCAACAGTGACGTGTTCTCCAAATACCAGCTCGACAAAGATGGGGTTGTCCTCTTTAAGAAGTTTGATGAAGGCCGGAACAACTTTGAAGGGGAGGTCACCAAGGAGAACCTGCTGGACTTTATCAAACACAACCAGCTGCCCCTTGTCATCGAGTTCACCGAGCAGACAGCCCCGAAGATTTTTGGAGGTGAAATCAAGACTCACATCCTGCTGTTCTTGCCCAAGAGTGTGTCTGACTATGACGGCAAACTGAGCAACTTCAAAACAGCAGCCGAGAGCTTCAAGGGCAAGATCCTGTTCATCTTCATCGACAGCGACCACACCGACAACCAGCGCATCCTCGAGTTCTTTGGCCTGAAGAAGGAAGAGTGCCCGGCCGTGCGCCTCATCACCCTGGAGGAGGAGATGACCAAGTACAAGCCCGAATCGGAGGAGCTGACGGCAGAGAGGATCACAGAGTTCTGCCACCGCTTCCTGGAGGGCAAAATCAAGCCCCACCTGATGAGCCAGGAGCTGCCGGAGGACTGGGACAAGCAGCCTGTCAAGGTGCTTGTTGGGAAGAACTTTGAAGACGTGGCTTTTGATGAGAAAAAAAACGTCTTTGTGGAGTTCTATGCCCCATGGTGTGGTCACTGCAAACAGTTGGCTCCCATTTGGGATAAACTGGGAGAGACGTACAAGGACCATGAGAACATCGTCATCGCCAAGACGGACTCGACTGCCAACGAGGTGGAGGCCGTCAAAGTGCACAGCTTCCCCACACTCAAGTTCTTTCCTGCCAGTGCCGACAGGACGGTCATCGATTACAACGGGGAACGCACGCTGGATGGTTTTAAGAAATTCCTGGAGAGCGGTGGCCAGGATGGGGCAGGGGATGATGACGATCTCGAGGACCTGGAAGAAGCAGAGGAGCCAGACATGGAGGAAGACGATGATCAGAAAGCTGTGAAAGATGAACTGTAAAGAATTCCGGAATCGTCGACCTGCAGGCATGCAAGCTTGGCGTAAT (责任编辑：qin) |