手性ɑ－戊基环戊酮的制备工艺(2)
时间:2018-05-17 09:57 来源:毕业论文 作者:毕业论文 点击:次
那些具有相同分子量和分子结构，彼此之间就像实物和镜像一样，但是却不能与自身重合的化合物被称为手性化合物[1]。1874年的第一位诺贝尔化学奖获得者Jhvan首次提出了化学分子为三文构象，且有些化合物存在互为镜像的两种构象；而后1886年，科学家发现了氨基酸类对映体导致了人们在觉上的差别：精主要成分是谷氨酸钠，其中只有L-谷氨酸钠拥有鲜，而D-谷氨酸钠则几乎没有道[2]。手性化合物间可以有许多相同的理化性质，如熔点、溶解度、发生相同的化学反应等[1]，但是也有一些有巨大的差异，尤其是在大部分和生物体紧密相联的生化反应中。 1.1.1 手性化合物的应用 在1957年，欧洲许多孕妇服用名为酞胺哌啶酮的镇痛止咳药，又称为“反应停”，而后产下大量没有臂和腿、或者手和脚直接连在身上的畸形婴儿。科学家发现酞胺哌啶酮有两种不同的立体构型：R型具有镇静止咳的作用；而S型在体内代谢后产生的两种物质是导致婴儿畸形的元凶[3]。这起惨剧引起了人们对手性化合物的注意，这不仅使得医学界对药物提高了安全意识，也使化学界认识到手性化合物的合成对药物安全的重要性。 在人体内，不同对映体的药效活性和毒性可能，可分为以下几种情况： 1、两个对映体的活性相差极大，一个对映体的活性很高，而另一对映体的活性很低或没有活性，例如治疗帕金森症的多巴（DOPA），由于只有L-多巴能在酶的作用下最终生成多巴胺，从而起到药物作用，而R-多巴则不能；又如消炎镇痛药奈普森(propranolol)，它的两个对映体的镇痛效果相差太大，(S)-对映体的镇痛效果是(R)-对映体的35倍[4]。 2、药物的两个对映体拥有相同的药理活性，但其中之一带有副作用甚至毒性，例如上面提及的酞胺哌啶酮；治疗青光眼的药物噻吗洛尔(timolol)的两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用，但S型对映体会引起支气管收缩，这对患有支气管相关疾病的人来说会产生很大隐患甚至导致死亡，所以只有R型对映体作为药物对人体才是最安全的。 3、两个对映体有不同性质的药理活性[5]，如2，3-丙氧芬的四个对映体中，(2S,3R)-丙氧芬是用于止痛，而(2R,3S)-丙氧芬主要用于镇咳[2]。 因此，合成手性药物不仅可以有效避免安全事件的发生，而且从经济角度上来看，还能够减少药物用量，降低经济成本。在1992年，鉴于手性化合物可能引起的不良反应，美国食品药品监督管理局发布了手性药物指导原则，规定在美上市的消旋体药物都要提供新药中所含的两个对映体各自的药理作用报告、毒性以及临床试验结果报告。如果当两种对映体在药效、毒理、临床效果出现差异时，必须以单一的对映体药物形式上市，欧洲许多国家、日本、加拿大等发达国家也制定了类似的规定。 精细化工生产中，手性化合物可以作为功能性材料的前体、中间体或者最终产物，也可以用作医药、农药、香料，用途十分广泛 [6]。目前全球使用的药物总共约为1900种，而其中手性药物占了50%以上[7]；在临床上常用的200种左右的药物中，大约有57%是手性药物。手性药物在2009年至2012年的几年中平均每月的销售额均超过50亿美元，全球手性药物的市场已经超千亿级美元，由此可见，手性化合物的制备产业具有远大的市场前景[8]。 1.1.2 手性化合物的检测 手性化合物和非手性化合物相互作用时所显现的化学性质一样，并且手性化合物对映体的相对密度、沸点、熔点、折光率以及光谱等等这些物理性质也都相同，因此，它们的旋光性是唯一能够反映分子和结构差异的性质。 (责任编辑：qin) |