1.2.2 透明质酸的改进

纯的透明质酸存在易溶于水，吸收迅速，在组织中停留时间短，力学性能较差等缺陷，限制了用于对材料硬度、机械强度有一定要求的场合。为了使透明质酸在生物材料领域的应用更广泛，就要对其进行化学改性，优化其性能，扩大应用范围。为提高透明质酸的力学性能和控制其降解率，透明质酸可以进行化学修饰或交联。[14]

(1) 透明质酸与聚乙二醇共价交联

透明质酸可以与聚乙二醇二胺在多种交联度下共价交联。易变形的聚乙二醇链保证了凝胶的弹性，而结构稳定的透明质酸链又能保证了凝胶的力学性能。通过与不同分子量的聚乙二醇二胺共价结合使透明质酸改性。通过改变交联分子的分子量和交联度来控制交联透明质酸凝胶的力学性能和降解率。研究发现交联后的透明质酸凝胶具有可控力学性能和降解率，这可以提供更广泛的生物技术应用，如细胞移植和药物输送等。

(2) 透明质酸与多酰肼化合物交联

透明质酸通过与不同的酰肼化合物交联，交联条件不同得到具有不同理化性质的凝胶。酰肼交联剂使凝胶对透明质酸酶有一定的抗性。酰肼化合物作为交联剂，能将透明质酸水凝胶改性为更具有机械硬度和脆性的凝胶。在一定程度上降低了水溶性，获得可以缓释药物的效果。文献综述

(3) 透明质酸与二硫化物交联

透明质酸可以通过二硫化物进行交联。例如可以在透明质酸水溶液中加入一定量肼解的3，3 一二硫代丙酸(DTP)，用HC1和NaOH调节反应溶液的pH值从酸到碱，过程中加入同体碳二亚胺(EDC)，最后分离，冻干，提纯可以得到巯基透明质酸衍生物(HA—DTPH) 。经过试验证明，二硫键交联的巯基透明质酸衍生物(HA—DTPH)凝胶在体内和体外均降解缓慢，并可以通过改变二硫键交联度来控制降解率。同时透明质酸凝胶在表面伤口愈合和组织修复方面有潜在的临床应用价值。

(4) 透明质酸酯化

○1羧基酯化 透明质酸的羧基与脂肪醇或芳香醇可以发生酯化反应，形成酯化衍生物 。HA酯化后，溶液流变学性能显著提高，形成微弱的胶体网状结构。透明质酸酯化衍生物溶水性随酯化程度的增高而降低，酯化度高的不溶于水。另外酯化程度对降解率的显著影响，这可能是因为完全酯化物的疏水片段使聚合物链网络更坚硬和稳定，不易受酶降解影响形成聚合物链网状结构；而部分酯化物易变形，更易与水结合。

透明质酸酯化衍生物可以通过一些常规的工艺方法制成薄膜和纤维，冻干成海绵，或者通过喷雾、烘干、萃取和蒸发来制备微球，可用作药物控制释放的载体材料。另外，这种透明质酸酯化衍生物可用于人工皮肤和人工软骨的研制、间充质干细胞培养，还可用于抗生物粘着和抗腐化等方面。

○2羟基酯化 如果用丁酸酐和低分子量透明质酸的三甲基吡啶盐，在含有二甲基胺基嘧啶的二甲基甲酰胺(DMF)中反应的话，可以将丁酸耦合到透明质酸上。由于丁酸能够诱导细胞分化、抑制肿瘤细胞的生长，因此透明质酸丁酸酯可以成为一种特定的新型靶向药物传递系统材料。

○3内部酯化 透明质酸内部酯化衍生物是由透明质酸的羟基和羧基之间以分子内和分子间的键合来实现的，得到分子内和分子间酯化的透明质酸内酯衍生物。这种方法可以用在外科手术中，能够减少腹部手术和妇产科手术后的粘连；透明质酸内部酯化衍生物还可作为支架用于组织损伤的细胞生长修复，以及皮下移植和软骨与骨的再生重建。

(5) 接枝改性

透明质酸可以通过交联剂接枝到天然或合成高分子上，形成具有生物机械性能和物理化学性质改变的新型材料，HA还可以接枝到脂质体表面，提供靶向和遮蔽作用。