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2）GLP-1多肽的PEG长效化研究。将聚乙二醇（PEG）通过共价键结合到多肽分子上，通过屏障保护被修饰的多肽，使之不易被酶降解、不被肾脏快速清除。Lee等报道用平均分子量2000的PEG修饰GLP-1的Lys26和Lys34，药理数据显示其生物半衰期提高了十几倍；用DPP-IV孵化实验结果表明PEG化后的GLP-1比未经过改造的GLP-1的降解速率降低了50倍以上[6]。
3）基于体内蛋白载体的长效化研究。人血清白蛋白（HSA）是作为转运蛋白，能结合和运输许多活性物质。将药物通过与脂肪酸等化合物连接，可使血清白蛋白能作为药物的“贮库”，实现药物的缓释、控释，进而达到长效化目的[7]。如2010年上市的Liraglutide，其结构变化是天然GLP-1分子第34位赖氨酸被精氨酸取代, 第26位赖氨酸上增加一个由谷氨酸介导的16碳棕榈酰脂肪酸侧链, 使其在保留天然功效的同时延长其酰化产物与血浆白蛋白的结合时间, 克服GLP-1易降解的缺点，半衰期延长至16小时[8-9]，但仍需每天注射一次。
实验部分
一、GLP-1衍生物的体内长效化降糖实验(正常小鼠单次给药多次给糖)
【仪器和材料】
仪器 TM型血糖监测仪(德国拜耳)
AUY120型电子天平(日本岛津)
材料 昆明小鼠(南京青龙山动物繁殖中心)
注射用葡萄糖(上海凌峰化学试剂有限公司)
生理盐水(张家港市制药厂)
【原理】
单次腹腔糖耐量实验的时间只有3 h，无法评估化合物的长效化降糖作用。我们采取多次腹腔糖耐量实验，每隔3 h给予一次葡萄糖，检测化合物每次给糖后的血糖数值，评价化合物的长效化作用。实验方法建立的基础是模拟餐前给药，因此实验过程中小鼠禁食后提前0.5 h注射GLP-1衍生物，0 h给予高浓度葡萄糖。实验中设立了生理盐水对照组、阳性对照组(Exendin-4)和化合物组，通过统计分析各组血糖值的变化情况来评估化合物的长效化活性。
【实验方法】
10周龄雄性昆明小鼠，适应性饲养一周后，随机分组，每组6只。只给饮水，禁食过夜。实验开始时提前0.5 h给予受试化合物(25 nmol/kg)；阴性对照组小鼠注射生理盐水；阳性对照组小鼠注射Exendin-4(25 nmol/kg)。0 h腹腔给予葡萄糖(2 g/kg)，在0，0.25，0.5，0.75，1，2，3 h用血糖仪测定血糖数值。第一次腹腔糖耐量周期结束后，在3、6、9 h分别腹腔注射葡萄糖，每次腹腔糖耐量周期的血糖检测时间与第一次相同。
【结果】
测试了3个GLP-1衍生物（GLP-1 A，GLP-1 B， GLP-1 C）的长效降糖活性。
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