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摘要：索菲布韦是由吉利德公司研制，治疗慢性丙肝病毒的里程碑式特效药。作为全球首个无需同时联合干扰素的口服型治疗，其发展前景不言而喻，然而该药目前并未在国内上市，并且其售价高昂。本次实验主要探究的是索菲布韦的制备合成方法，本文着重研究制备索菲布韦重要中间体3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基二氢呋喃-2-酮的合成及工艺优化。最终确定了以D-(+)-甘油醛缩丙酮为原料，依次通过Witting反应、顺式氧化反应，成硫酸酯、脱羟基保护等步骤制备合成，最终收率达到71.9%。同时在反应过程中对投料比、纯化条件、反应时间进行了研究对比。为国内自主生产索菲布韦做初步探索。29285
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毕业论文关键词： 索菲布韦；抑制剂；3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基二氢呋喃-2-酮；合成方法
Study on the Synthesis of the key intermediateⅠof Sovaldi
Abstract：Sovaldi was developed by Gilea, which was a landmark on the treatment of chronic hepatitis C virus. As the world's first oral interferon type of treatment without interferon-α，its prospects is self-evident, but the drug is not currently in the domestic market, and its price is too high to make it controversial. This experiment is to explore a method for preparing synthetic Sovaldi, this paper focuses on the synthesis of important intermediateⅠ,3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-dihydrofuran-2-one, of the Sovaldi, Finally, using D-(+)-glyceraldehyde acetonide for raw materials, followed by Witting reaction, cis-oxidation, sulfide, dehydroxylation and other steps to product. The finally yield reached 71.9%. At the same time, during the reaction, I have do some contrast on the weight ratio, purification conditions, the reaction time. Which is a preliminary exploration of this synthesis process for domestic independent production of Sovaldi.
Keywords：Sovaldi; inhibitor; 3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-dihydrofuran-2-one ; Synthesis
目 录
1 绪论 1
1.1抗丙肝病毒药概述 1
1.1.1丙肝病毒感染的现状 1
1.1.2 丙肝病毒的防治 1
1.2索菲布韦简介 2
1.2.1 索菲布韦的概述 2
1.2.2索菲布韦的化学结构 2
1.2.3 索菲布韦的现状与作用机理 3
1.2.4 索菲布韦的制备合成方法 4
1.2.5 索菲布韦关键中间的制备合成方法 4
1.3本课题主要研究内容 7
1.4反应机理 9
1.4.1 Witting反应 9
1.4.2氧化反应 9
1.4.3 亲核取代反应 10
1.4.4 酯化反应 11
2 实验部分 12
2.1 实验试剂与设备 12
2.1.1 实验试剂 12
2.1.2 实验仪器 13
2.2 3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基二氢呋喃-2-酮的制备 13
3 结果与讨论 17
3.1 Witting反应 17
3.2 氧化反应 19
3.3 成硫醚反应 19
3.4 去保护反应 20
3.5 成环酯反应 21
3.6 产品结构确认 21
4 结论 23
致谢 25
参考文献 26
附录 28
1 绪论
1.1 抗丙肝病毒药概述
1.1.1 丙肝病毒感染的现状
丙型肝炎病毒即我们俗称的HCV，正逐渐变成全球人民关注的健康安全问题之一 [1]，根据在巴黎举行的国际肝病峰会的数据统计，全球丙肝感染者或携带者约有1.8亿，每年以300万~400万的速度增加。据调查病毒的传播主要依靠血液传播，最典型的是母婴垂直传播，或者体液性传播等。其中HCV-I型感染主要分布在欧美国家，仅在美国就约有五百万人被感染，并且大部分人发展成了慢性HCV病毒携带者，大约150~200万人，这占据了世界总感染人口比例的5%~6%。丙肝病毒的感染最可怕之处在于，病毒携带可持续终身，然后逐步引发患者的肝脏疾病，最常见的有肝硬化或者肝癌，这些疾病对于患者的生活质量大打折扣。据统计每年死于其相关疾病的约有1.5万人，这数据已经超越了艾滋病；因此被人们称为另一个“隐匿杀手”，显然其危害程度是不容小觑的。我国虽作为“乙肝大国”，但是因其庞大的人口基数，丙肝患者也将近4500万之多[18]。丙肝病毒作为一种RNA型病毒，变异性极强，至今医学界都仍未清楚其发病机理分，因此这对于研制有效的疫苗无疑带来了巨大挑战，目前医学界尚未研制出一种能有效预防丙肝病毒的疫苗[2]，此外研究发现，丙肝病毒的感染只存在于人类和黑猩猩之间，毫无疑问，这对疫苗的研制更是雪上加霜。