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摘要：该论文通过马来酸酐与吡啶鎓盐叶立德 1,3-偶极环加成，氧化脱羧，脱氢溴化得到1-溴中氮茚。该反应第一次提出通过过渡金属催化，直接在中氮茚C-1 位脱氢溴化。51440
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毕业论文关键词：中氮茚、C-1位溴取代、过渡金属催化
Study on the halogenation of indolizine compoundsABSTRACT: This protocol is accomplished via a reaction sequence of 1,3-dipolarcycloaddition of the pyridinium ylide with maleic anhydride, oxidativedecarboxylation of the primarycycloadduct, and dehydrogenative bromination of theresulting 1-bromoindolizine. This reaction represents the first example oftransition-metal-catalyzed direct dehydrogenative bromination of indolizine at the C-1position.
Keywords: indolizines; C-1 brominated dehydrogenated; transition-metal-catalyzed
前言作为一类重要的含氮杂环，中氮茚衍生物表现出普遍的生物活性[1]，如细胞毒性[2]，在癌细胞系（MDR）的多重抗药性[3]，和拓扑异构酶I 抑制功能[4-5]。中氮茚衍生物的荧光在紫外可见区，使它们可用于生物荧光标志和电发光材料[6]。因此，不同取代类型的中氮茚是重要的目标化合物[7]。现有的1-溴中氮茚的合成方法仅限于中氮茚和 Br2或 NBS 的亲电取代反应 [8]，然而，这些方法存在区域选择性低，收益不理想等缺点，因此新的高效的合成 1-溴中氮茚的方案受到高度关注。杂环化合物在金属催化下的 C-H官能团化是有机化学的重要课题[9]之一。 作为一种重要的杂环化合物，对各种中氮茚C-H 的直接官能团化备受关注[10]。但是，在中氮茚的C-1 位脱氢卤代从未被报道过。本文提出一个可行的方案，通过铜 （II） 催化， 吡啶， 溴化物和马来酸酐的三组分反应来合成 1-溴中氮茚 （Scheme1） 。+1a 2a 3N+ BrCH2COPh OOOCH3CN,air,reflux NCOPhBr4a,75%(1.0equiv) CuCl2Scheme 1. 中氮茚的 C-1 溴代实验部分1 试剂和溶液溴代苯乙酮（C.P.，安耐吉有限公司） ；马来酸酐（C.P.，安耐吉有限公司） ；吡啶（C.P.,百灵威科技有限公司） ；溴化铜（C.P.，上海阿拉丁试剂有限公司） ；醋酸铜（C.P.，安耐吉有限公司） ；氯化铜（C.P.，安耐吉有限公司）源`自,优尔.文;论"文'网[www.youerw.com ；薄层层析硅胶（C.P.，青岛市基亿达硅胶试剂厂） 。2 仪器XT-5型显微熔点仪；Avance DPX-400 MHz 型核共振仪。3 实验步骤在干燥的50 mL 圆底烧瓶中，依次加入吡啶1a（3.0 mmol） ，溴化物 2（1.0mmol） ，马来酸酐3（1.0 mmol） ，水合氯化铜（0.30 mmol） ，15 mL 乙腈，将该混合物加热回流12 h，反应结束后（TLC 跟踪反应） ，在减压下除去溶剂，将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚（1:20）作为洗脱剂，通过色谱法快速分离得到产物4 (Scheme 2)。O Br3.1 反应条件的筛选以合成 4a 为例，用吡啶 1a（3.0 mmol） ，溴化物 2a（1.0 mmol）和马来酸酐3（1.0 mmol）为底物，以 1 个当量的氯化铜作催化剂，对该反应分别进行了不同的反应溶剂、不同的反应温度以及不同的催化剂量的研究，以此来寻求最佳的反应条件（表1） 。首先在1 当量的氯化铜存在下，我们观察不同溶剂的反应效果，发现乙腈是最好的选择（条目1 - 5，表 1） 。然后，对铜盐进行了测试，发现氯化铜（II） ，三氟甲磺酸酯铜（II）比其它铜（II）盐的效果好（条目 5 - 8，表 1） 。随后，我们筛选了氯化铜的量，并发现氯化铜在30 mol％时，在氧气条件下，可以确保得到高的产率（条目 9 - 11，表 1） 。最后，我们筛选了反应温度，发现在乙腈回流下可得到最好的效果（条目 12，表 1） 。因此，最佳的反应条件是用乙腈作溶剂，30 mol％的氯化铜作为催化剂，在氧气条件下，回流 24小时。