2.2  三维定量构效关系

定量构效关系(QSAR)是通过分析已有活性的化合物的理化性质参数或者它的结构参数，然后通过数学以及统计学方法研究化合物的化学结构以及其生物效应两者间的定量关系，从而阐明了改变化合物的结构后所导致的理化性质或者其结构参数上的变化，然后，又因为定量构效的关系，使得化合物的生物活性也随之发生了变化。由此，就可以借助对现有化合物的结构进行改变来增加其活性。其中，三维定量构效关系是一种联合了药物分子的三维结构与定量构效关系对药物与受体两者之间互相的作用从而设计新型药物的办法。

本文中所用的比较分子力场分析方法(CoMFA)以及比较分子相似性指数分析法(CoMSIA）两种研究办法目前在定量构效关系研究中都是最为成熟并且被普遍使用的。CoMFA是一种利用小分子以及受体这两者在非共价作用条件下的静电场以及立体场两个力场来对药物分子的性质进行研究的方法。而CoMSIA是在CoMFA的基础上进行了改进，比之CoMFA，CoMSIA能够同时描述分子周围的静电场、氢键受体场、立体场、氢键供体场以及疏水场这五个力场的变化。

2.3 研究方案

2.3.1 数据集的选择和结构的优化

本文的数据集来自一篇通课题组的论文，一共从中选取了57个符合条件的分子，通过使用SYBYL-X 2.1对着57个分子进行分子结构的搭建后，使用正确的立场对这些分子进行优化，优化好后的模型以Mol2格式来保存。在优化的过程中，立场应该选择Tripos力场并且使用Gasteiger-Huckel电荷。Gradient参数应该设置成0.0005， Max Iterations参数设定为10000。

2.3.2 公共骨架选取和分子叠合来.自>优:尔论`文/网www.youerw.com

分子叠合是分析将配体化合物以相同的作用方式或者类似的作用方式和受体的对接口袋部位之间的互相作用，这也是为什么药效团在空间分布具有相同性十分重要的原因。在分子叠合中，公用骨架的选择则更加的关键与重要，为了得到交叉系数q2值与pIC50以及CoMFA和CoMSIA的线性关系比较好，我们可能需要多次尝试选择的新的公用骨架。叠合时应当选择化合物中活性系数最高的作为模板分子。

选择公用骨架时，要在57个化合物的相同结构下选取。

2.3.3 CoMFA模型的建立和CoMSIA模型的建立

在已经完成叠合好的数据库中导入pIC50（即File→Import File→选取事前填写好的pIC50值），在列表中分别计算CoMSIA与CoMFA后，使用偏最小二乘法分别对其进行计算。在计算过后分别对CoMSIA与CoMFA分别预测活性。在计算的过程中CoMSIA时添加计算Steric、Electrostatic、Hydrophobic、Donor、Acceptor这五个选项。并记录数据。

2.3.4 筛选原集合，建立测试集与训练集 

通过建立的模型对其预测活性与实际活性进行分析，通过其线性关系图，找出偏离直线较远的化合物，慢慢删除并将其归为测试集，直至当其两者的线性关系较好。通过实验，最后将线性关系的那部分归为训练集，删除的部分为测试集。