1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法[3]该类化合物的合成一般采用Hantzsch反应,根据其取代基的不同,采用了两种方法: Hantzsch反应的介绍1 Hantzsch反应的基本介绍[4]Hantzsch吡啶合成(Hantzsch pyridine synthesis),又被称为Hantzsch二氢吡啶合成(Hantzschdihydropyridine synthesis)30838
醛(如苯甲醛)、两分子β-酮酯(如乙酰乙酸乙酯)和含氮化合物(如乙酸铵)之间进行多组分反应, 反应最初的产物是二氢吡啶,二氢吡啶之后被被氧化,即可得吡啶衍生物。对于氧化反应,它的推动力是生成有芳香性的吡啶环。论文网
1,4-二氢吡啶二羧酸酯也被称Hantzsch化合物,可以用作医药方面的钙通道阻滞剂。例如氨氯地平、硝苯地平和尼莫地平等。
Xia等以水作为溶剂,以高锰酸钾或氯化铁作为氧化剂,使用一锅法可以得到取代吡啶。
2 Hantzsch反应的条件[5]
(1)1,4-二氢吡啶环具有药物活性,被氧化的活性消失,被还原的活性降低。因此,可以在相对温和的条件下制备1,4-二氢吡啶环以保持其固有的活性。
(2)1,4-二氢吡啶环上的氮原子最好不要被易离去基团所取代,否则它的活性将被明显降低。因此可以选择以乙酸铵为原料,合成出氮不被取代的1,4-二氢吡啶环。
(3)研究表明,当2,6位至少一侧为低级烷基时可以增强二氢吡啶分子的药物活性。因此,可以用乙酰乙酸乙酯或者乙酰乙酸苯胺作为原料,使得1,4-二氢吡啶环能够具有更好的药物活性。
(4)研究表明C-4位取代基主要决定了1,4-二氢吡啶环的作用强度,C-4位通常情况下为苯环。C-4位如果被其他单环、多环的芳香烃以及具有芳香性的杂环取代,仍然能保持它的效用,苯环邻位或间位上的取代基的电子效对1,4-二氢吡啶环的药物活性影响不明显。因此,可以选择一系列的芳香醛作为该反应的原料。
1,4-二氢吡啶类化合物合成的不同反应体系
1 有机溶剂作为溶剂
2005 年Yao等[6]首次发现在乙醇溶液中用碘作催化剂,可以高效率、高产率地合成1,4-二氢吡啶衍生物。
2009 年,Lakshmi Kantam等[7]以乙醇为溶剂,肉桂醛、β-酮酸酯、芳香胺为原料,纳米氧化铜为催化剂,合成了不对称取代的 1,4-二氢吡啶类化合物。
2007 年Jiang等[8]以芳香胺、乙酰乙酸乙酯和芳香醛为原料,以手性质子酸催化在苯乙腈中回流 36h合成了具有光学活性的 1,4-二氢吡啶类化合物。
2007 年,Bartoli等[9]以二氯甲烷为溶剂,烯胺酮和 α,β-不饱和醛为原料,Mg(ClO4)2 (10 mol), MgSO4 (20mol)为催化剂合成了不对称取代的1,4-二氢吡啶类化合物。
2010 年,Pasunooti等[10]以乙醇为溶剂,以 1,3-二酮、芳香醛、β-酮酸酯、乙酸铵为原料,以 2molCu(OTf)2 为催化剂 ,在200W、100 ℃条件下微波照射15min,得到了1,4-二氢吡啶类化合物。
2 离子液体作为溶剂
离子液体作为溶剂,首先为化学反应提供了一个不同于传统分子溶剂的环境,不仅可以改变反应机理使其催化活性增强,而且使反应的选择性、稳定性和转化率都有明显的改善。另外,离子液体具有非常好的溶解性,而且能够与催化剂一起被循环使用,简化了合成的工艺。
2013年,康丽琴等[11]以芳香醛,乙酰乙酸乙酯,乙酸铵为原料,原料的物质的量比为1:2:1.5,酸性离子液体SiPIPPWO为催化剂,催化剂与芳香醛的物质的量比为0.05:1,合成了1,4-二氢吡啶类化合物,产率可达82%到90%。离子液体价廉易得,易回收利用,不污染环境,产物后处理简单。
2013年杨凯等[12]以一种醛类化合物,乙酰乙酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料,原料物质的量比为1:1~1.5:1~1.5,咪唑离子液体为催化剂,通过 Hantzsch反应,成功合成了1,4-二氢吡啶类化合物。工艺过程对环境友好,反应条件温和,操作简便,产物易于分离,产品质良好,收率较高。
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