抗癌药物奥拉帕尼重要中间化合物的合成研究(2)

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奥拉帕尼是一种新型的口服小分子PARP抑制剂[1]。最初是由KUDOS公司开发的，之后阿斯利康公司将其收购。它用于杀死癌细胞的作用机制和现有的抗癌药的作用机制是完全不同的。它是使用一种称为“协同致死”机制来杀死癌细胞。它是聚腺修二磷酸核糖聚合酶有效抑制剂──用于治疗特定的DNA修复缺陷的癌症的药物，奥拉帕尼是由英国阿斯利康研发的通过抑制同源重组缺陷以合成杀灭基因突变癌细胞也可用于治疗易感基因BRCAI和YRLA2缺陷和有特异性DNA修复缺陷的癌症。奥拉帕尼选择性杀死癌细胞而同时又不损害正常细胞的功能，并与化疗的传统手段相比，它的不良反应小得多。

抗癌药物奥拉帕尼正处于研发阶段，但已初步取得进展并处于研发后期阶段。奥拉帕尼是多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂，它可用于治疗妇女与 BRCA 基因[2]缺陷相关的晚期卵巢癌。本论文对奥拉帕尼的作用及具体作用机制进行了详细的解释与讨论、本次研究运用了逆合成分析法用来合成奥拉帕尼及其重要中间体所需的试剂剂量与用法、实验所需条件等进行了详细的阐述及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

1.1奥拉帕尼

癌症，严重危害人体健康。近三十年其发病率一直呈上升趋势，世界卫生组织公布了一份研究资料[3]表明：“全球癌症患者1440万人，每年产生新的癌症患者900万，每年癌症死亡的人数甚至可以达到700万人。世界每年死于癌症的人数所占死亡人数的比例高的惊人。目前每年发生在我国各种癌症人数大约在1500万人，其中有180万人处等待被治疗的状态。且有120万人死于癌症，死于癌症的人占死亡总人数的18％，位于死亡原因的第二位”。全球高癌症发病率的主要原因——人口老龄化和生活方式发生的巨大变化。传统化学药物[4-6]有选择性低、毒性很大、使用不当甚至能够导致疾病的恶化等缺点且其在杀死肿瘤细胞的同时也把正常细胞和免疫细胞一起杀死。随着分子生物学的发展，人们认识到：在细胞中起重要作用的信号传递途径在癌症发病机制中也有着很重要的作用。 PARP在DNA修复、基因转录、基因表达、细袍凋亡等的生理过程中都起着非常关键的作用。据报道：在细胞受到轻微损伤时，PARP激活[7]并进行细胞修复。PARP在DNA链修复和细胞死亡调节里都起到重要的作用，这使得它成为癌症治疗的其中一个研究方向。 PARP抑制剂有抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复、促进肿瘤细胞凋亡、增强放疗和烷化剂和基于铂的化疗的疗效。

奥拉帕尼是一种新型的口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，它有阻断酶参与修复受损的DNA的作用。当DNA损伤，如果不修复，DNA双链断裂就会引发细胞死亡，奥拉帕尼在这种机制下以发挥对癌细胞的杀灭作用。正是因为正常细胞具有许多条DNA修复信号传导途径，此抑制酶的作用不太可能杀死正常细胞，这就避免了某些常规化疗引起的副作用。奥拉帕尼是使用了“协同致死”机制[8]杀死癌细胞。通过研究奥拉帕尼的对不同类型的乳腺癌细胞的抗肿瘤作用发现:在非家族性乳腺癌细胞株中，奥拉帕尼具有显著的抗肿瘤干细胞的活性，这一现象可能与增加的磷酸化细胞外信号调节激酶有关。乔安娜M等研究发现：通过抑制DNA损伤修复和肿瘤血管的血流动力学改变，奥拉帕尼可增加肺癌非小细胞放疗的敏感性。使用最常规检测存活细胞的实验方法MTT及流式细胞术检测奥拉帕尼对不同类型的乳腺癌细胞株的生物学功能的影响，进一步显示了奥拉帕尼具有抗肿瘤效果。奥拉帕尼是一种小分子口服阿斯利康研发的PARP-1抑制剂[9]，它不仅可以单独使用来杀死肿瘤细胞，也可作为化学疗法增敏剂来使用。Toshiro Shim等人通过研究奥拉帕尼对不同类型的乳腺癌细胞抗肿瘤效果，结果他们发现在非家族性的乳腺癌的细胞株中，奥拉帕尼具有重要的抗癌干细胞的活性，并解释到这一现象可能是和